Key points are not available for this paper at this time.
تقوم الببتيداز الشبيهة بـ 3C (3CLpro) بمعالجة وتحرير بروتينات فيروسية وظيفية أساسية لنضج وعدوى فيروس متلازمة التنفس الحادة الشديدة 2، الفيروس المسؤول عن COVID-19. وقد تم اقتراح أن 3CLpro نشطة تحفيزيًا كديمر، مما يجعل واجهة الديمرة هدفًا لتطوير العلاجات المضادة للفيروسات. مسترشدين بالتحليل الهيكلي، قدمنا هنا استبدالات للأحماض الأمينية المفردة في تسعة بقايا في ثلاثة مواقع رئيسية من واجهة الديمرة لتقييم تأثيرها على الديمرة والنشاط. نوضح أنه في الموقع 1، أدى استبدال الألانين بـ S1 أو E166 إلى زيادة في النشاط النسبي بمقدار الضعف أو تقليل النشاط النسبي، على التوالي. في الموقع 2، ألغى استبدال الألانين بـ S10 أو E14 النشاط، بينما أظهر K12A نشاطًا نسبيًا يقارب 60%. في الموقع 3، ألغى استبدال الألانين بـ R4، E290، أو Q299 النشاط، بينما أظهر S139A نشاطًا نسبيًا يبلغ 46%. وجدنا أيضًا أن حالات التعدد الشكلي للطفرات في واجهة الديمر كانت متفاوتة؛ كانت الطفرات غير النشطة R4A، R4Q، S10A/C، E14A/D/Q/S، E290A، وQ299A/E موجودة كديمرات، مما يدل على أن الديمرة ليست دليلاً على النشاط التحفيزي النشط لـ 3CLpro. بالإضافة إلى ذلك، كانت K12A، التي كانت موجودة في الغالب كأحادية، عرضت نشاطًا متبقيًا، والذي يمكن أن يُنسب إلى الكمية الملحوظة من الديمر الموجودة. أخيرًا، لم تكشف قياسات المسح الحراري التفاضلي عن علاقة مباشرة بين الاستقرار الديناميكي الحراري للطفرات مع التعدد الشكلي أو النشاط التحفيزي. توفر هذه النتائج رؤى حول موقعي ألستري R4/E290 وS10/E14، اللذان قد يشجعان تصميم مركبات مضادة للفيروسات تستهدف واجهة الديمر بدلاً من الموقع النشط لبروتين 3CLpro لفيروس SARS-CoV-2.
درس فيريرا وزملاؤه (الأربعاء) هذا السؤال.