January 1, 2011Open Access
تنظيم الأيض بواسطة العامل المحفز بالهيبكس 1
Key Points
Key points are not available for this paper at this time.
Abstract
إن الحفاظ على توازن الأكسجين أمر حاسم للبقاء، والعامل الرئيسي في تنظيم هذه العملية في الأنواع متعددة الخلايا هو العامل المحفز بالهيبكس 1 (HIF-1)، الذي يتحكم في كل من توصيل الأكسجين واستخدامه. في ظل ظروف نقص توفر الأكسجين، يقوم HIF-1 بتنشيط نسخ الجينات، التي تتوسط منتجات بروتينها التحول من الأيض التأكسدي إلى الأيض الجلايكولي. يتم تفعيل HIF-1 في خلايا السرطان نتيجة الهيبكس داخل الورم و/أو التغيرات الوراثية. في خلايا السرطان، يتم إعادة برمجة الأيض لصالح الجلايكوليز حتى تحت الظروف الهوائية. تم الإشارة إلى كيناز البيروفات M2 (PKM2) بأنه مرتبط بنمو السرطان والأيض، على الرغم من أن الآلية التي يمارس بها هذه التأثيرات غير واضحة. تشير الدراسات الحديثة إلى أن PKM2 يتفاعل مع HIF-1α جسديًا ووظيفيًا لتحفيز ارتباط HIF-1 بجينات الهدف، وتجنيد التعاونين، وأسيتيل الهيستون، ونسخ الجينات. يتم تسهيل التفاعل مع HIF-1α من خلال الهيدروكسيل للـ PKM2 عند البرولين-403 و-408 بواسطة PHD3. يؤدي تخفيض PHD3 إلى تقليل تعبير الناقل الجلوكوز 1، ويقلل من اللاكتات ديهيدروجيناز A، وكيناز البيروفات 1؛ ويقلل امتصاص الجلوكوز وإنتاج اللاكتات؛ ويزيد من استهلاك الأكسجين. لا يقتصر تأثير PKM2/PHD3 على الجينات التي تشفر إنزيمات الأيض لأن VEGF يتم تنظيمه بنفس الطريقة. توفر هذه النتائج آلية من خلالها يعزز PKM2 إعادة برمجة الأيض وتقترح أنه يلعب دورًا أوسع في تقدم السرطان مما كان يُعتقد من قبل.