الملخص LB350: اكتشاف وتوصيف ABK-EGFR-1، مثبط الجيل الرابع لـ EGFR C797S يتمتع بانتقائية ممتازة وقدرة على اختراق الدماغ

مقدمة الملخص: تُعد طفرة EGFR C797S آلية مقاومة معتمدة سريريًا لمثبطات كيناز التيروسين EGFR من الجيل الثالث، ومن المقدر حدوثها في حوالي 51,000 إلى 146,000 حالة سنويًا على مستوى العالم. حاليًا، لا توجد علاجات معتمدة تستهدف المقاومة الناتجة عن EGFR C797S مباشرةً. لذلك، يبقى تطوير مثبطات تستهدف هذه الطفرة والمقاومات السابقة بفعالية، مع الحفاظ على فعالية عالية، وتحقيق اختراق فعال للجهاز العصبي المركزي، وتجنب تأثير على EGFR البرّي، حاجة حرجة لم تلَب بعد. في هذا السياق، نُقدم اكتشاف وتوصيف ABK-EGFR-1، مثبط جديد من الجيل الرابع مخصص لاستهداف طفرات EGFR C797S. يُظهر ABK-EGFR-1 انتقائية عالية تجاه EGFR المتحول مقارنة بالنوع البري والكينازات الأخرى، وفعالية قوية في النماذج الحية المختلفة المستندة إلى طفرات EGFR C797S، وكذلك قدرة ممتازة على اختراق الدماغ. الطرق: تم تقييم النشاط المضاد للتكاثر في لوحة من خطوط الخلايا التي تحمل طفرات EGFR C797S المتنوعة لمقارنة قوة ونطاق تغطية الطفرات لـ ABK-EGFR-1 مع مثبطات EGFR المرجعية. وأُقيمت الفعالية المضادة للأورام في النماذج الحية للزراعة الغريبة المدفوعة بطفرات EGFR C797S. كما قيّم الانتقائية بمقارنة الاستجابات الخلوية والحيوية في النماذج التي تعبر عن EGFR المتحول مقابل النوع البري. بالإضافة إلى ذلك، تم توصيف انتقائية الكينوم وخصائص الدواء بشكل منهجي. النتائج: أظهر ABK-EGFR-1 تثبيطًا قويًا لتكاثر الخلايا في عدة خطوط خلايا متحولة تحمل EGFR C797S، بالإضافة إلى انتقائية متفوقة للمتحول مقارنة بالنوع البري بالمقارنة مع مثبطات EGFR الأخرى. في نماذج الزرع الغريب للفئران التي تحمل طفرات EGFR C797S، أدى تناول ABK-EGFR-1 عن طريق الفم إلى تثبيط نمو الأورام بشكل قوي وتناوبي الجرعة، في حين أظهر نشاطًا مضادًا أقل على نحو ملحوظ في النماذج التي تعتمد على EGFR البري، مما يدعم ملفه المتميز للانتقائية في الجسم الحي. علاوة على ذلك، امتاز ABK-EGFR-1 باختراق ممتاز للدماغ في الدراسات القبل سريرية، وتوافر حيوي فموي ملائم، وملف سلامة واعد. الاستنتاج: ABK-EGFR-1 هو مثبط جديد للجيل القادم يستهدف EGFR C797S مع انتقائية محسنة تجاه EGFR البري وقدرة قوية على اختراق الجهاز العصبي المركزي. يُظهر فعالية قوية في النماذج الحية المتنوعة المعتمدة على طفرات EGFR C797S ويمتلك خصائص دوائية ملائمة. تدعم هذه النتائج المتكاملة استمرار التطوير القبل سريري لـ ABK-EGFR-1 وتقدمه نحو التقييم السريري.