الجسيمات الحويصلية خارج الخلوية للأورام والجسيمات تسبب اضطرابًا في أيض الكبد

يغيير السرطان وظيفة عدة أعضاء بخلاف تلك المستهدفة بالانتقال النقوي. هنا نظهر أن الالتهاب والكبد الدهني وأيض غير منظم هي سمات للكبد المتأثر بشكل نظامي في نماذج الفئران وفي المرضى الذين يعانون من انتقال نقوي خارج الكبد. لقد حددنا الحويصيلات والجسيمات المستمدة من الأورام كوسائط حاسمة لإعادة برمجة الكبد التي تسببها الأورام، والتي يمكن عكسها عن طريق تقليل إفراز الحويصيلات عبر استنفاد Rab27a. كل مجموعة فرعية من الحويصيلات، بما في ذلك الإكسوزومات وبشكل رئيسي الإكسوميرات، يمكن أن تؤدي إلى تنظيم غير مناسب لوظيفة الكبد. الحمولات من الأحماض الدهنية للحويصيلات المستمدة من الأورام - وخاصة حمض النخيل - تحفز إفراز عامل نخر الورم (TNF) بواسطة خلايا كوبفر، مما يولد بيئة دقيقة محدثة للالتهاب، وكابحًا لعملية أيض الأحماض الدهنية والفوسفات المؤكسد، ويشجع على تشكيل الكبد الدهني. جدير بالذكر أن إزالة خلايا كوبفر أو حجب TNF قلل بشكل ملحوظ من توليد الكبد الدهني الذي تسببه الأورام. زراعة الورم أو المعالجة السابقة باستخدام الحويصيلات المستمدة من الأورام قللت من التعبير عن جين السيتوكروم P450 وقللت أيض الأدوية بشكل يعتمد على TNF. كما لاحظنا الكبد الدهني وانخفاض التعبير عن السيتوكروم P450 عند التشخيص في أكباد خالية من الأورام لدى المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس والذين تطور لديهم لاحقًا انتقال نقوي خارج الكبد، مما يبرز الأهمية السريرية لاكتشافاتنا. جدير بالذكر أن تعليم الحويصيلات المستمدة من الأورام عزز من آثار العلاج الكيميائي الجانبية، بما في ذلك تثبيط نخاع العظم وسميّة القلب، مما يوحي بأن إعادة برمجة الأيض في الكبد بفعل الحويصيلات المستمدة من الأورام قد تحد من تحمل العلاج الكيميائي لدى المرضى المصابين بالسرطان. تكشف نتائجنا كيف أن الحويصيلات المستمدة من الأورام تنظم بشكل غير صحيح وظيفة الكبد وإمكانات استهدافها، إلى جانب تثبيط TNF، لمنع تشكيل الكبد الدهني وتعزيز فعالية العلاج الكيميائي.