تركيز ميثوتريكسات العتبي لمثبط تخليق الحمض النووي في الأنسجة المستهدفة الطبيعية والأورام

تم رصد تثبيط تخليق الحمض النووي في أنسجة المضيف والأورام بواسطة ميثوتريكسات في الفئران عن طريق تحديد دمج الديوكسي يوريدين المعلم بالتريتيوم ((3)HUdR) في الحمض النووي في الجسم الحي. كانت مدة تثبيط دمج (3)HUdR في الأنسجة الطبيعية مرتبطة بجرعة ميثوتريكسات وكانت دالة مباشرة على تركيز الدواء في البلازما. تم استعادة دمج (3)HUdR إلى 50% من مستويات ما قبل العلاج في نخاع العظم عندما كان تركيز ميثوتريكسات في البلازما 10(-8) م أو أقل، بغض النظر عن الجرعة المعطاة، بينما لم يتم ملاحظة استعادة 50% من تخليق الحمض النووي في الظهارة المعوية حتى كانت مستويات ميثوتريكسات في البلازما 5 × 10(-9) م أو أقل. لم تعد خلايا اللوكيميا الصريحة L1210 إلى مستويات ما قبل العلاج من دمج (3)HUdR في أي وقت، على الرغم من ملاحظة استعادة جزئية من الدمج عند تركيزات ميثوتريكسات في سائل البطن بحوالي 10(-8) م. لم يقم ميثوتريكسات بتثبيط دمج التيميدين المعلم بالتريتيوم ((3)HTdR) في نخاع العظم والغشاء المخاطي الاثني عشر، مما يؤكد خصوصية عمله في تثبيط تخليق التيميديلات في أنسجة المضيف. في الأورام الناتجة في السائل البطني، لوحظ انخفاض تدريجي في دمج (3)HTdR بعد ميثوتريكسات، مما يدل على أن انخفاض دمج (3)HUdR في الأنسجة الورمية ليس فقط نتيجة لتثبيط تخليق التيميديلات. تشير هذه الدراسات إلى أن الأنسجة المضيفة تُثبط بواسطة تركيزات منخفضة جداً من ميثوتريكسات، وتدل على أهمية المرحلة النهائية البطيئة (t((1/2))=12 ساعة) من إزالة الدواء من البلازما في إنتاج تعرض طويل الأمد للأنسجة الحساسة للمضيف لتركيزات مثبطة من الدواء.