إعادة برمجة استقلاب الطاقة باستخدام مثبطات PDK المصنعة المستندة إلى مشتقات دكلوروacetate وأنظمة توصيل مستهدفة لعلاج السرطان المعزز

في العديد من أنواع السرطان، يُعبر عن كيناز البيروفات (PDK) بشكل غير طبيعي وأصبح هدفًا واعدًا لعلاج السرطان. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن عدد قليل من المثبطات الفعالة للغاية لـ PDK حتى الآن. هنا، صممنا واصطنعنا سلسلة من مثبطات PDK المستندة إلى دكلوروacetate (DCA) والأرسينيك. من بين 27 مركبًا، أظهر المركب 1f تثبيط PDK بكفاءة عالية على المستوى الخلوي (IC50 = 2.0 ميكرومتر) وعلى مستوى الإنزيم (EC50 = 68 نانومتر)، وهو أكثر فعالية بكثير من DCA. أظهرت دراسات الكمبيوتر، والدراسات في المختبر، والدراسات الحية أن 1f قام بتثبيط PDK، ونقل استقلاب الطاقة من التحلل الجلايكولي الهوائي إلى الفسفرة التأكسدية، وأدى إلى استماتة الخلايا. علاوة على ذلك، تم تطوير جزيئات نانوية محملة بـ 1f، وأدى إعطاء جزيئات نانوية ذات تحميل عالٍ للعقاقير (0.15 ملغ/كغ) إلى تقليص الورم بنسبة تصل إلى 90% دون أي سمية واضحة. ومن ثم، فإن هذه الدراسة قدمت علاجًا أيضيًا جديدًا لعلاج السرطان.