إنشاء وتوصيف أعضاء النسج المستخلصة من زرع الأنسجة الغريبة المأخوذة من المريض للعلاج المخصص لسرطان البروستاتا المقاوم للخصي

الملخص الخلفية: البحث الأساسي في سرطان البروستاتا المقاوم للخصي (CRPC) محدود بسبب نقص النماذج السريرية الملائمة. هدفت هذه الدراسة إلى إنشاء زرعات أنسجة غريبة مستخلصة من المرضى (PDX) وأعضاء أنسجة مشتقة من PDX من عينات سريرية لـ CRPC لتطوير منصة تجريبية ثنائية الاتجاه للزرعات الحية وأعضاء الأنسجة خارج الجسم الحي. الطرق: أنشأنا مكتبة جديدة لـ PDX (سلسلة KUCaP PDX) باستخدام عينات سريرية لـ CRPC واستخلصنا أعضاء أنسجة سرطان البروستاتا. أجرينا توصيفًا بيولوجيًا شاملاً للعينات السريرية و PDX والأعضاء المشتقة منهما والزرعات المشتقة من الأعضاء (ODXs) للتأكد من الحفاظ على ميزات الورم الأصلية. باستخدام مكتبة ال PDX، قمنا بالهندسة الجينية واختبار الأدوية لاستكشاف طرق علاجية جديدة. النتائج: تم إنشاء أعضاء الأنسجة المستخلصة من PDX بنجاح من جميع خطوط KUCaP PDX الثمانية (100%). تم الحفاظ على أربعة من الخطوط الثمانية (50%) خلال تجارب الزرع طويل الأمد لأكثر من عشرة تمريرات. تم الحفاظ على الميزات الرئيسية التي لوحظت في العينات السريرية الأصلية، بما في ذلك التغيرات الجينية والاستجابة للخصي، عبر نماذج PDX والعضوية و ODX. كشف تسلسل RNA أن ملفات النسخ ظلت متسقة عبر العينات السريرية و PDX والأعضاء المشتقة و ODX. أظهر أحد خطوط PDX والعضوية (KUCaP19) التي كانت ذات درجة نقص تبديل متجانس إيجابية (HRD) عالية، دون أي تغيرات وراثية ممرضة لإصلاح تبديل متجانس (HRR)، حساسية لمثبط بولي ADP-ريبوز بوليميراز (PARP). في المقابل، لم يظهر KUCaP12، الذي ليس فيه تغيرات في HRR وذو درجة HRD منخفضة، استجابة لمعالجة مثبط PARP. الاستنتاجات: طورنا مكتبة KUCaP كمنصة تجريبية جديدة لأبحاث CRPC بدمج العينات السريرية مع نماذج PDX والأعضاء و ODX وبياناتها الجينومية والنسخية. حفظت هذه النماذج إلى حد كبير ملفات الجينات والاستجابات للخصي المرصودة بالأورام الأصلية. سيسهل الاستخدام الثنائي لمنصات PDX والأعضاء المخصصة توضيح الآليات الجزيئية لـ CRPC.