تطور مثبطات كيناز البروتين من مضادات إلى منشطات للإشارات الخلوية

الكينازات هي إنزيمات منظمة بشكل كبير مع آليات متعددة تتحكم في ناتجها التحفيزي. على مدى الزمن، أدت جهود الاكتشاف الكيميائي للكینازات إلى إنتاج مركبات تنافس ATP، ومنظمات ألوستيرية، ومواد مرتبطة بشكل لا يمكن عكسه، ومثبطات محددة للغاية. وقد كشفت هذه الفئات المتميزة من الجزيئات الصغيرة عن العديد من الجوانب الجديدة حول الإشارات التي تتوسطها الكينازات، وقد تقدم بعضها من مركبات بسيطة للأدوات إلى علاجات معتمدة سريريًا. تستكشف هذه المراجعة العديد من مثبطات الجزيئات الصغيرة للكینازات مع تسليط الضوء على الآليات المعقدة التي تُعدل بها وظيفة الكيناز. كانت المفاجأة الكاملة في اكتشاف الأدوية المستهدفة للكيناز هي العثور على مثبطات تنافس ATP تتصرف كمنشطات، بدلاً من مضادات، لهدف الكيناز المباشر. تشير هذه الدراسات إلى وجود رابط بين شغل موقع ربط ATP وشبكات الاتصال التي تستقل عن تحفيز الكيناز. في الواقع، تم العثور على مثبطات الكيناز التي تحفز تغيرات في توطين البروتين، وتفاعلات البروتين-بروتين، وحتى تعزيز النشاط التحفيزي لهدف الكيناز. يتم مناقشة أهمية هذه النتائج بالنسبة للفعالية العلاجية لمثبطات الكيناز وللتحديد المستقبلي لفئات جديدة من أهداف الأدوية.