Key points are not available for this paper at this time.
مضخة طرد الأدوية ABCB1 هي محرك رئيسي لمقاومة العلاج الكيميائي، وتنبئ التعبيرات العالية بفشل العلاج في سرطان الدم النخاعي الحاد (AML). في هذه الدراسة، حددنا وحققنا وظيفيًا شبكة المحسنات التي تتحكم في تعبير ABCB1. نوضح أن تعرض خلايا سرطان الدم لدواء الداونوروبيسين أدى إلى تنشيط برنامج ترنسكريبتوني شبيه بالاستجابة للتوتر لتنشيط ABCB1 من خلال إعادة تشكيل وتفعيل معزز استجابة الضغط المرتبط بـ ATF4. أدى الضغط المطول إلى تجهيز المحسنات لزيادات سريعة في النشاط بعد إعادة تعرض الخلايا للداونوروبيسين، موفرًا ذاكرة جينية لإجراء العلاج الدوائي السابق. في حالات سرطان الدم النخاعي البشري الأولية، أدى تعرض الخلايا الطازجة للانفجار للداونوروبيسين إلى تنشيط المعزز المستجيب للإجهاد وأدى إلى تحفيز يعتمد على الجرعة لـ ABCB1. أدى التحفيز الديناميكي لـ ABCB1 بواسطة مصادر ضغط متنوعة، بما في ذلك العلاج الكيميائي، إلى تسهيل هروب خلايا سرطان الدم من تثبيط ABCB1 من الجيل الثالث المستهدف، مما يوفر تفسيرًا لفشل مثبطات ABCB1 في التجارب السريرية. تم التخفيف من زيادة التعبير عن ABCB1 الناتجة عن الضغط باستخدام المثبطات الدوائية U0126 وISRIB، التي تثبط إشارات الضغط ولها إمكانيات للاستخدام كعوامل مساعدة لتعزيز نشاط مثبطات ABCB1.
درس ويليامز وزملاؤه (الثلاثاء) هذا السؤال.