التأثير السريري للطفرات النقطية في المتلازمات المييلوديسبلاستية

خلفية: المتلازمات المييلوديسبلاستية هي اضطرابات سريرية غير متجانسة تتميز بوجود خلايا دموية مكونة من نوع واحد، وفقدان التمايز، ونقص في كريات الدم في الدم المحيطي، وخطر التقدم نحو لوكيميا نقوية حادة. قد تؤثر الطفرات الجسدية على النمط السريري لكن لا يتم تضمينها في أنظمة تسجيل التنبؤ الحالية. الطرق: استخدمنا مجموعة من الطرق الجينية، بما في ذلك تسلسل الجيل التالي والتضخيم الجيني القائم على مطيافية الكتلة، لتحديد الطفرات في عينات من سحب نخاع العظام من 439 مريضًا يعانون من المتلازمات المييلوديسبلاستية. ثم قمنا بفحص ما إذا كان وضع الطفرة لكل جين مرتبطًا بالمتغيرات السريرية، بما في ذلك نقص كريات دم معينة، ونسبة الخلايا النخاعية، والبقاء العام. النتائج: حددنا الطفرات الجسدية في 18 جينًا، بما في ذلك اثنان، ETV6 و GNAS، لم يتم الإبلاغ عن حدوث طفرات فيهما في المرضى الذين يعانون من المتلازمات المييلوديسبلاستية. كان 51% من جميع المرضى لديهم على الأقل طفرة نقطية واحدة، بما في ذلك 52% من المرضى ذوي التركيبة الوراثية الطبيعية. كانت الطفرات في RUNX1 و TP53 و NRAS مرتبطة بشدة بنقص الصفائح الدموية الحاد (P<0.001 لكل المقارنات) وزيادة نسبة الخلايا النخاعية (P<0.006 لكل المقارنات). في نموذج انحدار كوكس متعدد المتغيرات، احتفظ وجود الطفرات في خمسة جينات بأهمية تشخيصية مستقلة: TP53 (نسبة الخطر للوفاة لأي سبب، 2.48؛ 95% فترة الثقة CI، 1.60 إلى 3.84)، EZH2 (نسبة الخطر، 2.13؛ 95% CI، 1.36 إلى 3.33)، ETV6 (نسبة الخطر، 2.04؛ 95% CI، 1.08 إلى 3.86)، RUNX1 (نسبة الخطر، 1.47؛ 95% CI، 1.01 إلى 2.15)، و ASXL1 (نسبة الخطر، 1.38؛ 95% CI، 1.00 إلى 1.89). الاستنتاجات: الطفرات النقطية الجسدية شائعة في المتلازمات المييلوديسبلاستية وترتبط بخصائص سريرية محددة. الطفرات في TP53 و EZH2 و ETV6 و RUNX1 و ASXL1 هي مؤشرات بقاء ضعيف للمريض مع المتلازمات المييلوديسبلاستية، بشكل مستقل عن عوامل الخطر المعروفة. (تم تمويلها من قبل المعاهد الوطنية للصحة وآخرين).