تنشيط NLRP3-غاسديرمين D في الخلايا الميكروغلية يضعف سلامة الحاجز الدموي الدماغي من خلال كيمياء الكريات البيضاء المحايدة غير المعتمدة على الإنترلوكين-1β عند الالتهاب المحيطي في الفئران

تعد تكسر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) مساهمًا رئيسيًا في الالتهاب العصبي؛ ومع ذلك، تظل العمليات البيولوجية التي تتحكم في نفاذية BBB تحت الظروف الفسيولوجية غير واضحة. هنا، نحقق في دور المجمع الالتهابي NLRP3 في اضطراب BBB بعد التحديات الالتهابية المحيطية. يسبب التسليل المتكرر للليبوليساكاريد داخل الصفاق زيادة نفاذية BBB المعتمدة على NLRP3 وتسلل خلايا طلائية نقيّة إلى المخ. باستخدام نموذج فأر ينشط فيه NLRP3 بشكل مفرط في خلايا معينة، نحدد أن تنشيط NLRP3 في الخلايا الميكروغلية ضروري لتعطيل BBB الناجم عن الالتهاب المحيطي. على العكس من ذلك، يقلل نقص NLRP3 وغازديرمين D (GSDMD) في الخلايا الميكروغلية بشكل ملحوظ من تحطيم BBB الذي يسببه الليبوليساكاريد. من الجدير بالذكر أن IL-1β غير مطلوب لتعطيل BBB المتوسط بـ NLRP3-GSDMD. وبدلاً من ذلك، يقوم محور NLRP3-GSDMD في الخلايا الميكروغلية برفع تعبير الكيموكينات CXCL والمعادن المصفوفية للبروتينات حول BBB من خلال إنتاج GDF-15، مما يعزز تجنيد الكريات البيضاء المحايدة التي تحتوي على CXCR2. يقلل تثبيط تسلل الكريات البيضاء المحايدة ونشاط المعادن المصفوفية للبروتينات بشكل كبير من ضعف BBB المعتمد على NLRP3. مجتمعة، تكشف هذه النتائج عن الدور المهم لإنتاج الكيمياء الخلوية المدفوع بـ NLRP3 في تكسر BBB، مما يشير إلى أهداف علاجية محتملة لتخفيف الالتهاب العصبي.