إيتوبوسيد، دواء مضاد للسرطان يتورط في اللوكيميا الثانوية المرتبطة بالعلاج: الإنزيمات التي تلعب دوراً

إيتوبوسيد هو مشتق جلايكوزيدي شبه صناعي من بودوفيلوتوكسين، المعروف أيضاً باسم VP-16. إنه دواء مضاد للسرطان يُستخدم على نطاق واسع في العيادات. للأسف، يمكن أن تؤدي الجرعات العالية أو العلاج طويل الأمد بالإيتوبوسيد إلى اللوكيميا المرتبطة بالعلاج. آلية حدوث اللوكيميات النقوية الثانوية نتيجة للإيتوبوسيد لا تزال غير واضحة. في هذه المقالة، نستعرض الآليات المحتملة لللوكيميا المرتبطة بالعلاج الناتجة عن الإيتوبوسيد. من المعروف أن الأحداث السرطانية المرتبطة بالإيتوبوسيد تعتمد على المستقلبات المؤكسدة التفاعلية للإيتوبوسيد، ولا سيما الإيتوبوسيد كوينون، الذي يتفاعل مع البروتينات الخلوية مثل التوبويزوميراز II (TOP2)، وبروتين الارتباط بـ CREB (CREBBP)، وبروتين التيروزين فوسفاتاز في الخلايا التائية (TCPTP). يقوم CYP3A4 وCYP3A5 بتمثيل الإيتوبوسيد إلى الإيتوبوسيد كاتيكول، الذي يتأكسد بسرعة إلى الإيتوبوسيد كوينون. كسم للأنزيمات TOP2، يسبب الإيتوبوسيد ومستقلباته الانكسارات المزدوجة في الحمض النووي (DSB)، وتؤدي تراكم DSB إلى تحفيز موت الخلايا. إذا نجت الخلية، فإن DSB يمكن أن يؤدي إلى احتمالية حدوث أحداث إصلاح الحمض النووي بشكل خاطئ. قد تحدث انتقالات الجينات في جين اللوكيميا مختلطة النسب (MLL)، المعروف جيداً في نظرية السرطان. مؤخرًا، كشفت الدراسات أن مستقلبات الإيتوبوسيد، وخاصة الإيتوبوسيد كوينون، يمكن أن ترتبط تساهمياً مع بقايا السيستين للإنزيمات CREBBP وTCPTP. مما يؤدي إلى تثبيط الإنزيم ويؤثر بشكل أكبر على الأسيتيل على الهيستونات والفوسفورية لمسار JAK-STAT، وبالتالي تغيير النمو والتمييز لخلايا الدم الجذعية (HSC). باختصار، تشير الدراسات الحالية إلى أن الإيتوبوسيد ومستقلباته تسهم في اللوكيميا المرتبطة بالعلاج بالإيتوبوسيد من خلال DSB mediated بواسطة TOP2 وتعيق نشاط إنزيمات محددة، مثل CREBBP وTCPTP.