Key points are not available for this paper at this time.
البروتين المرتبط بالحمض النووي الريبي Fused in sarcoma (FUS) مرتبط وراثيًا ومرضيًا بأشكال نادرة وعدوانية من التصلب الجانبي الضموري (ALS) والخرف الجبهي الصدغي (FTD). لاستكشاف الآليات التي تسبب بها FUS الطافري التنكس العصبي في ALS-FTD، قمنا بإنشاء سلسلة من خطوط فئران knock-in التي تعبر عن معادل الطفرة FUSP525L وFUSΔEX14 المرتبطة بـ ALS. في فئران FUS الطافرة، يظهر فقدان تدريجي في الخلايا العصبية الحركية يعتمد على العمر نتيجة لزيادة سُمّية تعتمد على الجرعة، مرتبطة بعدم قابلية الذوبان لـ FUS والبروتينات المرتبطة بالحمض النووي الريبي. في نموذج الفئران ذي الصلة بالمرض لـ ALS-FUS، نظهر أن ION363، وهو أوليغونوكليوديد مضاد غير محدد للأليل لـ FUS، يخفيص Fus بكفاءة ويقلل من مستويات بروتين FUS بعد الولادة في الدماغ والحبل الشوكي، مما يؤخر تنكس الخلايا العصبية الحركية. في مريض مصاب بـ ALS يحمل طفرة FUSP525L، نقدم دليلًا أوليًا على أن الحقن المتكرر داخل القحف لـ ION363 يخفض من مستويات FUS العادية والطفرة في الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى تقليل كبير في عبء تجمعات FUS التي تُعتبر علامة مرضية مميزة. في دراسات وراثية على الفئران ودراسات سريرية على البشر، نقدم أدلة تدعم تخفيص FUS كاستراتيجية علاجية في ALS وFTD المعتمدة على FUS.
قام كوروبينكوف وآخرون (السبت) بدراسة هذا السؤال.