January 27, 2005Open Access
View Full Paperفرط التعبير عن PCSK9 يسرع من تدهور LDLR في حجرة ما بعد الشبكة الإندوبلازمية
Key Points
Key points are not available for this paper at this time.
Abstract
يعد الإنزيم المحوّل للبروتين سبتيليسين كيسين 9 (PCSK9) عضواً في عائلة بروتياز السيرين سبتيليسين وله دور مهم في استقلاب الكوليسترول. يتم تنظيم تعبير PCSK9 بواسطة الكوليسترول الغذائي في الفئران ومستويات الستيرول الخلوية في زراعة الخلايا عبر عوامل النسخ للبروتينات المرتبطة بعناصر تنظيم الستيرول، وترتبط الطفرات في PCSK9 بشكلٍ مع شكل من أشكال فرط كوليسترول الدم السائد. يؤدي فرط التعبير عن PCSK9 في الفئران إلى زيادة مستويات الكوليسترول الكلي ومنخفض الكثافة lipoprotein (LDL) بسبب انخفاض بروتين مستقبل LDL (LDLR) مع مستويات mRNA طبيعية. لدراسة الآلية، تم فرط التعبير عن PCSK9 في خلايا سرطان الكبد البشرية، HepG2، بواسطة فيروس ناقل. أدى فرط التعبير عن PCSK9 في خلايا HepG2 إلى انخفاض في مستويات LDLR على مستوى الخلية وعموم الخلية. لم يؤثر فرط التعبير عن PCSK9 على تخليق LDLR ولكنه تسبب في زيادة ملحوظة في تدهور LDLR الناضج وزيادة أقل في تدهور LDLR السلف. بالمقابل، منع فرط التعبير عن طفرات PCSK9 غير النشطة تحفيزياً تدهور LDLR الناضج؛ بينما استمر التدهور المتزايد لـ LDLR السلف. لم يتأثر تدهور LDLR الناجم عن PCSK9 بمثبطات البروتيازوم أو بروتيازات السيستين الليزوزومية أو بروتيازات الأحماض الأسبارتية أو البروتيازات المعدنية. أظهر تدهور LDLR الناجم عن PCSK9 أنه يتطلب النقل خارج الشبكة الإندوبلازمية. تشير هذه النتائج إلى أن فرط التعبير عن PCSK9 يحفز تدهور LDLR من خلال آلية غير بروتيازومية في حجرة ما بعد الشبكة الإندوبلازمية.