تنظيم نسخي مباشر لإنزيم سيكلو أوكسيجيناز-2 بواسطة عامل تحفيز نقص الأكسجين (HIF)-1 يعزز بقاء خلايا الورم القولوني المستقيم ويعزز النشاط النسخي لـ HIF-1 خلال نقص الأكسجين

سيكلو أوكسيجيناز (COX)-2، وهو الإنزيم الرئيسي القابل للتحفيز في تخليق البروستانويد، يتم التعبير عنه بشكل مفرط في معظم سرطانات القولون المستقيم وفي مجموعة فرعية من الأدينومات القولونية المستقيمية. تشير الأدلة الجينية والكيميائية الحيوية والسريرية إلى دور مهم لـ COX-2 في نشوء الأورام القولونية المستقيمية. على الرغم من إمكانية تحفيز COX-2 من خلال إشارة عوامل النمو غير الطبيعية وتنشيط الأورام خلال نشوء الأورام القولونية المستقيمية، لا يزال دور العوامل البيئية مثل نقص الأكسجين في تنظيم COX-2 بحاجة إلى توضيح. نبلغ للمرة الأولى أنه تحت ظروف نقص الأكسجين تزداد مستويات بروتين COX-2 في خلايا الأدينومات والسرطانات القولونية المستقيمية. تكشف التحليلات الدقيقة أن تنظيم COX-2 هو تنظيمي نسخي وأنه مرتبط بتحفيز عامل نقص الأكسجين HIF-1 ألفا. تكشف تجارب سحب أوليغونيوكليوتيد وتجارب ترسيب المناعية للكروماتين أن HIF-1 ألفا يرتبط بعنصر استجابة نقص الأكسجين على محفز COX-2. يُصاحب تنظيم COX-2 خلال نقص الأكسجين زيادة في مستويات بروستاغلاندين E(2) (PGE(2))، مما يعزز بقاء خلايا الورم في ظل ظروف نقص الأكسجين. بالإضافة إلى ذلك، تعزز مستويات PGE(2) المرتفعة في خلايا الورم القولوني المستقيمية ذات نقص الأكسجين تعبير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية وتفعيل النشاط النسخي لـ HIF-1 من خلال تنشيط مسار كيناز البروتين المنبه، مما يظهر دائرة تغذية راجعة إيجابية محتملة تساهم في تنظيم COX-2 خلال نقص الأكسجين. تحدد هذه الدراسة COX-2 كهدف مباشر لـ HIF-1 في خلايا الورم القولوني المستقيم. بالإضافة إلى ذلك، يمثل تنظيم COX-2 استجابة خلوية تكيفية محورية لنقص الأكسجين مع استنتاجات لبقاء خلايا الورم القولوني المستقيم والأنجيوجينesis. نقترح أن استخدام مثبطات COX-2 المعدلة الانتقائية، التي يتم تنشيطها فقط في ظل ظروف نقص الأكسجين، يمكن أن تكون استراتيجية جديدة أكثر انتقائية للوقاية من سرطان القولون والمستقيم وعلاجه.