يؤدي الانضمام غير المتجانس للنهايات إلى لزوجة مثبطات البوليميراز (PARP) في الخلايا التي تعاني من نقص في إعادة التركيب المتجانس.

تعتبر مثبطات البوليميراز (PARP) سامة بشكل لافت للخلايا التي تعاني من عيوب في إعادة التركيب المتجانس (HR). تعتبر القاعدة الآلية وراء هذه النتائج غير مفهومة بالكامل. هنا، نظهر أن علاج مثبطات PARP يحفز فسفرة الركائز الخاصة ببروتين كيناز المعتمد على الحمض النووي ويحفز الانضمام غير المتجانس للنهايات (NHEJ) المعيب بشكل انتقائي في الخلايا التي تعاني من نقص في HR. جدير بالذكر أن تثبيط نشاط بروتين كيناز المعتمد على الحمض النووي يعكس عدم الاستقرار الجينومي الذي تم الإبلاغ عنه سابقًا في هذه الخلايا بعد تثبيط PARP. علاوة على ذلك، فإن تعطيل NHEJ باستخدام طرق وراثية أو دوائية ينقذ فتك تثبيط PARP أو تقليل مستوياته في خطوط الخلايا التي تفتقر إلى BRCA2 أو BRCA1 أو ATM. مجتمعة، تشير نتائجنا ليس فقط إلى دور نشاط PARP1 التحفيزي في تنظيم NHEJ في الخلايا التي تعاني من نقص في HR، ولكن أيضًا تشير إلى أن NHEJ غير المنظم يلعب دوراً رئيسياً في توليد عدم الاستقرار الجينومي والسُمية الخلوية في الخلايا التي تعاني من نقص في HR المعالجة بمثبطات PARP.