تتعرض خلايا العضلات الهيكلية لفقدان البروتين وتفعيل NF-κB بوساطة الأكسجين التفاعلي استجابةً لعامل نخر الورم ألفا

يُعتقد أن ضمور وضعف العضلات الهيكلية يتم تحفيزها بواسطة عامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha) في مجموعة متنوعة من الأمراض المزمنة. ومع ذلك، فإن القليل يُعرف عن التأثيرات المباشرة لـ TNF-alpha على خلايا العضلات الهيكلية المنفصلة أو الآليات الإشارية المعنية. لقد اختبرنا تأثيرات TNF-alpha على خط خلايا العضلات المستخرج من الفئران C2C12 وعلى زراعات أولية من عضلات الجرذان الهيكلية. أدى علاج TNF-alpha لخطوط الميوتيوبس المتمايزة إلى تقليل محتوى البروتين الكلي وفقدان محتوى سلسلة الميوسين الثقيلة البالغة (MHCf) بصورة تعتمد على الزمن والتركيز؛ حيث كانت هذه التغيرات واضحة عند تركيزات منخفضة من TNF-alpha (1-3 نانوغرام/مل) لم تغير محتوى DNA العضلات ولم ترتبط بانخفاض في تخليق MHCf. لقد نشط TNF-alpha ارتباط العامل النووي كاباB (NF-kappaB) بسلسلة DNA المستهدفة، وحفز تحلل I-kappaBalpha، وهو بروتين مثبط لـ NF-kappaB. كما أن TNF-alpha حفز ارتباط اليوبكويتين الكلي في حين أن مثبط البروتيازوم 26S (MG132 10-40 ميكرومول) منع تنشيط NF-kappaB بواسطة TNF-alpha. لقد قيدت الكاتلاز 1 كيو/مل تنشيط NF-kappaB بواسطة TNF-alpha؛ بينما عززت بيروكسيد الهيدروجين الخارجي 200 ميكرومول تنشيط NF-kappaB وحفزت تحلل I-kappaBalpha. تُظهر هذه البيانات أن TNF-alpha تحفز مباشرة فقدان بروتين العضلات الهيكلية، وأن NF-kappaB يتم تنشيطه بسرعة بواسطة TNF-alpha في خلايا العضلات الهيكلية المتمايزة، وأن إشارات TNF-alpha/NF-kappaB في العضلات الهيكلية يتم تنظيمها بواسطة الأنواع التفاعلية من الأكسجين الذاتية.