طفرة T790M "حارس البوابة" في EGFR تسبب مقاومة لتركيزات منخفضة من مثبط EGFR غير القابل للعكس

يميل المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) والذين يحملون طفرات نشطة في نطاق كيناز مستقبل عامل النمو البشرة (EGFR) إلى الاستجابة الجيدة لمثبطات كيناز التيروزين، جيفيتينيب وإيرلوتينيب. ومع ذلك، بعد الاستجابة السريرية، يتكرر مرض هؤلاء المرضى عادةً خلال عام من العلاج. في العديد من الحالات، تكون المقاومة ناتجة عن طفرة ثانوية مكتسبة في نطاق كيناز EGFR، T790M. أظهرت الدراسات المخبرية أن فئة جديدة من مثبطات EGFR غير القابلة للعكس يمكن أن تتغلب على المقاومة التي يسببها T790M. تجري التجارب السريرية لفحص فعالية أحد هذه المثبطات، HKI-272، في المرضى الذين يعانون من NSCLC الذين استجابوا في البداية لجيفيتينيب/إيرلوتينيب ثم انتكسوا بعد ذلك. توقعًا للاحتمالية أن المرضى الذين يستجيبون لمثبطات غير قابلة للعكس سيطورون مقاومة ثانوية لمثل هذه المثبطات، كما تم مشاهدته في سياقات مشابهة أخرى، قمنا بتصميم نموذج مقاومة مكتسبة لمثبط كيناز التيروزين الثنائي EGFR/HER2 غير القابل للعكس HKI-272 في نموذج أنسجة خلايا NSCLC. وجدنا أن نسخ HKI-272 المقاومة تقع في مجموعتين كيميائيتيّن استنادًا إلى احتفاظها بفسفرة EGFR في وجود الدواء. الخلايا التي تحتفظ بـ EGFR الفسفوري قد اكتسبت الطفرة الثانوية T790M. علاوة على ذلك، يمكن لـ HKI-272 تجاوز مقاومة T790M فقط عند تركيزات زائدة عن الجرعة العلاجية. نحن نواصل دراسة الطفرات في EGFR C797 كآلية مقاومة لمثبطات EGFR غير القابلة للعكس ونظهر أن هذه الطفرات مقاومة للمثبط غير القابل للعكس، لكنها تحتفظ بحساسية إيرلوتينيب. توحي نتائجنا بأن علاج HKI-272 بجرعات تتحمل بشكل أقصى قد يؤدي إلى ظهور مقاومة بوساطة T790M، بينما قد تؤدي المعالجة بمثبط غير قابل للعكس أكثر قوة إلى اكتساب طفرة مقاومة في EGFR C797.