التعبير المستهدف لـ MDM2 يفصل مرحلة S عن الانقسام الفتيلي ويعيق تطوير الغدد الثديية بشكل مستقل عن p53.

MDM2 هو بروتين خلوي يرتبط بـ p53 ويعطله. على الرغم من أنه تم الكشف عن أن mdm2 يعمل كجين ورمي في المختبر، إلا أن جميع الدراسات حتى الآن قد قيمت أنشطة MDM2 في وجود p53، مما يدل على تعطيل p53 في التحول الذي يوجهه MDM2. لتحديد دور MDM2 في دورة الخلية وفي تكوين الأورام وما إذا كان هذا الدور يعتمد على p53 أم لا، تم التعبير عن جين MDM2 صغير خلال الحمل والرضاعة في الغدتين الثدييتين لكل من فئران p53 العادية (p53+/+) وفئران knock out p53 (p53-/-) باستخدام محفز بروتين البيتا-لاكتوغلوبولين البقري. في ستة خطوط فئران ترانسجينية مختلفة، أوقف التعبير غير المنظم لـ MDM2 التطور الطبيعي والتشكل للغدد الثديية، وتسبب في تضخم خلوي وشذوذ نووي. شملت هذه الشذوذ خلايا متعددة النوى وخلايا ممتدة بنوى عملاقة. على الرغم من وجود عدد أقل من الخلايا الظهارية في الغدة الثديية الترنسجينية، لم يتم ملاحظة أي موت خلوي. بدلاً من ذلك، أظهر دمج BrdU وصبغ PCNA أن 12%-27% من الخلايا الظهارية الثديية الترنسجينية كانت في مرحلة S في الوقت الذي كانت فيه الخلايا الطبيعية متميزة نهائيًا. أظهر تحليل محتوى الحمض النووي أن 30%-45% من الخلايا كانت متعددة الصيغة الصبغية، بمحتويات حمض نووي تصل إلى 16N، مما يشير إلى أن الإفراط في التعبير عن MDM2 تسبب في خضوع الخلايا الظهارية الثديية لعدة جولات من مرحلة S دون انقسام خلوي. كانت هذه النمط الظاهري مشابهة في خلفية p53+/+ وp53-/-، مما يدل على دور MDM2 في تنظيم تخليق الحمض النووي بشكل مستقل عن قدرة MDM2 على تثبيط نشاط p53. بالإضافة إلى ذلك، تطورت خطوط متعددة من فئران BLGMDM2 الترنسجينية إلى أورام ثديية، مما يؤكد أن الإفراط في إنتاج MDM2 يساهم في تكوين الأورام في الخلايا الظهارية في الجسم الحي.