Key points are not available for this paper at this time.
تساهم المرونة الشكلية لخلايا العضلات الملساء الوعائية الناضجة (VSMCs) في تكوين الأوعية وشفاء الجروح، لكن أيضاً تسهم التفريق العكسي لخلايا VSCM في الأمراض الوعائية مثل تضخم الطبقة الداخلية. يعتبر الأنسولين/عامل النمو الشبيه بالأنسولين I (IGF-I) فريداً بين عوامل النمو في تعزيز تمايز خلايا VSMC من خلال تفعيل مفضل لكيناز الفوسفاتيديلينوزيتول 3 (PI3K) وأكت. لقد أفدنا سابقاً أن الرابايسيكين يعزز تمايز خلايا VSMC من خلال تثبيط الهدف الثديي للرابايسيكين (الم TOR) الهدف S6K1. هنا، نظهر أن الرابايسيكين ينشط أكت ويحفز تعبير البروتينات القابضة في خلايا VSMC البشرية بطريقة تعتمد على عامل النمو الشبيه بالأنسولين I، من خلال تخفيف التنظيم السلبي المعتمد على S6K1 لمستضد مستقبل الأنسولين-1 (IRS-1). في العضلات الهيكلية والخلايا الدهنية، يخفف الرابايسيكين فسفرة IRS-1 المثبطة المعتمدة على mTOR/S6K1، مما يمنع تحلل IRS-1 ويعزز تنشيط PI3K. نحن نبلغ أن هذه الآلية فعالة في خلايا VSMCs وحاسمة لتمايز خلايا VSMC الناتج عن الرابايسيكين. يمنع الرابايسيكين فسفرة السيرين المعتمدة على S6K1 لـ IRS-1، ويزيد مستويات بروتين IRS-1، ويعزز ارتباط IRS-1 المفسفر بالتيروزين مع PI3K. تمنع طفرة S6K1 المقاومة للرابايسيكين تنشيط أكت الناتج عن الرابايسيكين وتمايز خلايا VSMC. ومن الجدير بالملاحظة، أننا نجد أن الرابايسيكين ينشط بشكل انتقائي الصيغة المتغايرة Akt2 فقط وأن Akt2، وليس Akt1، كاف للتسبب في تعبير البروتينات القابضة. يتطلب تمايز خلايا VSMC الناتج عن الرابايسيكين وجود Akt2، بينما يبدو أن Akt1 يعارض تعبير البروتينات القابضة. قد تكون التأثيرات المضادة لتكرار تضيق الأوعية للرابايسيكين في المرضى ناتجة عن هذه الأنماط الفريدة من تنظيم مؤثرات PI3K حيث يتم تثبيط إشارات مضادة للتمايز من S6K1، ولكن يتم تعزيز نشاط Akt2 المؤيد للتمايز من خلال آلية إشارات التغذية العكسية لـ IRS-1.
درس مارتن وآخرون (الثلاثاء) هذا السؤال.