Key points are not available for this paper at this time.
يعد KRAS المتحور (KRAS*) محركاً أساسياً في غالبية حالات سرطان البنكرياس الغدي القنوي (PDAC). وباستخدام نموذج فأر قابل للحث لـ PDAC المدفوع بـ KRAS*، قارنا بين الإخماد الجيني لـ KRAS* والتثبيط الدوائي لـ MEK1 في الكريات الورمية وفي الجسم الحي. أدى استئصال KRAS* إلى تثبيط التكاثر وتحفيز الموت الخلوي المبرمج، في حين أحدث تثبيط MEK1 تأثيرات مثبطة لنمو الخلايا. وأظهر التحليل البروتيومي أن تثبيط MEK1 كان مصحوباً بتنشيط مستمر لمسار PI3K-AKT-MTOR وتنشيط مستقبلات كينيز التيروزين (RTK) وهي AXL وPDGFRa وHER1-2 المعبر عنها في نسبة كبيرة من عينات PDAC البشرية التي تم تحليلها. ورغم أن التثبيط الفردي لكل RTK بمفرده أو بالإضافة إلى مثبطات MEK1 لم يكن فعالاً، إلا أن هناك حاجة لتوليفة من المثبطات التي تستهدف جميع الـ RTKs الثلاثة المنشطة معاً بالإضافة إلى MEK1 لتثبيط التكاثر وتحفيز الموت الخلوي المبرمج في مزارع PDAC منخفضة التمرير لدى الفئران والبشر. والأهم من ذلك، كان التنشيط التأسيسي لـ AKT، والذي قد يحاكي فئة PDAC المضخمة لـ AKT2، قادراً على تجاوز تحفيز الموت الخلوي المبرمج الناجم عن استئصال KRAS*، مما يسلط الضوء على آلية مقاومة متأصلة محتملة قد توجه التطبيق السريري للعلاج بمثبطات MEK. تشير هذه الدراسة إلى أن العلاجات الموجهة التوليفية لسرطان البنكرياس يجب أن تسترشد بحالة تنشيط كل محرك مفترض في سياق علاجي معين. بالإضافة إلى ذلك، قد يوفر عملنا قدرة تفسيرية وتنبؤية في فهم سبب فشل مثبطات إشارات EGFR في علاج PDAC وكيفية نشوء آليات مقاومة الأدوية في استراتيجيات الاستهداف المباشر لـ KRAS.
درس Pettazzoni et al. (Tue,) هذا السؤال.