استهداف مسار الإشارات BCR-ABL في سرطان الدم المقاوم للعلاج المرتبط بالصليب الفيلادلفي

بدأت العلاج بتوجيه مثبطات BCR-ABL منذ عقد من الزمان، مما أدى إلى تحسين كبير في التنبؤ بمآل مرضى سرطان الدم النقوي المزمن (CML). أدى الاعتراف بأن بعض المرضى يعانون من انتكاسة بسبب الطفرات النقطية المقاومة داخل BCR-ABL إلى تطوير مثبطات كيناز ABL من الجيل الثاني، نيلوتينيب وداستينيب. تستهدف هذه الأدوية مجتمعة معظم طفرات BCR-ABL المقاومة، باستثناء BCR-ABL(T315I). تتجلى موجة ثالثة من التقدم الآن في شكل مثبطات كيناز ABL التي تشمل ملفها المستهدف BCR-ABL(T315I). المرشح الرئيسي من الجيل الثالث لعلاج سرطان الدم النقوي المزمن المقاوم للعلاج، بما في ذلك المرضى الذين لديهم طفرة T315I، هو بوناتينيب (AP24534)، وهو مثبط شامل لـ BCR-ABL وقد دخل مرحلة الاختبار الحاسمة 2. يوجد مثبط ثانٍ له نشاط ضد الطفرة BCR-ABL(T315I)، DCC-2036، في تقييم سريري من المرحلة 1. نقدم ملخصًا محدثًا لمسارات إشارات BCR-ABL، ونسلط الضوء على النتائج الجديدة حول الآليات الأساسية لاكتساب طفرة BCR-ABL وتقدم المرض، وناقش استخدام نيلوتينيب وداستينيب في القدرة كخط أول، ونقيم بوناتينيب وDCC-2036 وغيرها من مثبطات كيناز ABL ذات النشاط ضد BCR-ABL(T315I) في خط أنابيب التطوير.