مثبطات JAK في العلاج المناعي PD-1 وبيئة الورم الدقيقة

استهداف محور الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-1)/PD-L1 قد ثورّ العلاج الكيميائي؛ ومع ذلك، فإن استدامة الاستجابات السريرية غالباً ما تتعرض للخطر بسبب الالتهاب المزمن وبيئة الورم الدقيقة المناعية المثبطة (TME). تعمل مسارات إشارات Janus kinase / ناقل الإشارة ومُنشط النسخ (JAK/STAT) كنقطة مركزية داخل الخلية تدمج إشارات السيتوكين التي تدفع هذه الآليات المقاومة. في حين أن إشارات JAK/STAT الفسيولوجية ضرورية للمناعة المضادة للورم، فإن تفعيلها الشاذ المستمر يعزز التقدم الخبيث، ويزيد من تعبير PD-L1، وينظم بيئة مثبطة للمناعة من خلال جلب خلايا تثبيطDerived from myeloid (MDSCs) وتوجيه بُلّغ macrophages المرتبطة بالورم (TAMs) نحو نمط M2، مما يؤدي في النهاية إلى استنزاف خلايا T. يوضح هذا الاستعراض الشامل الدور المتعدد الأوجه لإشارات JAK/STAT في تشكيل الهيكلية المناعية لكل من الأورام الدموية والصلبة. نحن نفحص التداخل الجزيئي بين تفعيل JAK/STAT وقطع المناعة الرئيسية داخل TME ونناقش الأسس المنطقية لإعادة استخدام مثبطات JAK -العوامل المعروفة لأمراض المناعة الذاتية - كمساعدات للعلاج المناعي. تشير الأدلة الأولية والسريرية الناشئة إلى أن الجمع بين مثبطات JAK الانتقائية وحصار PD-1 يمكن أن يعطل حلقات التغذية الراجعة الالتهابية، ويعيد برمجة TME، ويتغلب على المقاومة لمثبطات نقاط التفتيش المناعي. تمثل هذه الاستراتيجية التآزرية حدوداً علاجية واعدة لتحسين النتائج في الأورام المقاومة.