تحديد العلاجات الجديدة للتليف في زراعة الكلى باستخدام نهج المعلوماتية التكاملي

يعتبر تلف الزرع المزمن، الذي يتم تعريفه بالتليف البيني وضمور الأنابيب (IF/TA)، سبباً رئيسياً لفشل الزرع. توجد خيارات علاجية فعالة قليلة متاحة لمنع تقدم IF/TA. قمنا بتطبيق نهج تحليل الميتا على مجموعات البيانات الجزيئية لـ IF/TA في قاعدة بيانات تعبير الجينات لتحديد توقيع قوي يضم 85 جيناً، والذي تم استخدامه في تحليل إعادة استخدام الأدوية باستخدام الحاسوب. كانت من بين المركبات الأعلى تصنيفاً التي تم التنبؤ بأنها علاجية لـ IF/TA الأزوثيوبرين، وهو دواء لمنع الرفض الحاد في زراعة الكلى، والكيمبفيرول والإسكلتين، وهما دواءان لم يتم وصف فعاليتهما سابقاً لـ IF/TA. لقد تحققنا تجريبياً من آثار الكيمبفيرول والإسكلتين المضادة للتليف باستخدام خلايا الكلى الأنبوبيّة في المختبر وفي الجسم الحي في نموذج انسداد الحالب أحادي الجانب (UUO) في الفئران. لقد خفّض الكيمبفيرول بشكل كبير المسارات المؤيدة للتليف التي يحفزها TGF-β1 في المختبر وفي الجسم الحي، بينما قمع الإسكلتين بشكل كبير مسار Wnt/β-catenin في المختبر وفي الجسم الحي. أكدت الفحوصات النسيجية على تقليل التليف بشكل كبير بواسطة الكيمبفيرول والإسكلتين في الجسم الحي. قمنا بتطوير إطار عمل حاسوبي تكاملي لتحديد الكيمبفيرول والإسكلتين كعلاجات جديدة محتملة لـ IF/TA وقدمنا أدلة تجريبية على أنشطتهما العلاجية في المختبر وفي الجسم الحي باستخدام نماذج قبل السريرية. تشير النتائج إلى أن كلا الدواءين قد يكونان خيارات علاجية لـ IF/TA.