Key points are not available for this paper at this time.
إن مقاومة الأدوية التكيفية تعد عقبة رئيسية أمام نجاح علاج سرطان القولون والمستقيم. تعتبر نماذج الأورام الفسيولوجية لمقاومة الأدوية ضرورية لفهم آليات فشل العلاج وتحسين العلاج من خلال تطوير أدوية واستراتيجيات علاجية جديدة. باستخدام نظامنا المائي ثنائي الطور في الميكروتكنولوجيا، قمنا بتطوير مجسمات الأورام القولونية المستعرضة وعالجناها بشكل دوري بتركيزات دون مميتة من ثلاثة مثبطات كيناز المعتمد على المورّثات (MEKi) المستخدمة في التجارب السريرية. استخدمنا العلاج الدوري طويل الأمد واستعادة المجسمات لمحاكاة دورات العلاج الكيميائي السريري وطبقنا مقياس معدل النمو لتقييم فعالية الـ MEKi خلال العلاج بشكل كمي. أظهرت نتائجنا أن فعالية الـ MEKi تضاءلت بشكل ملحوظ مع زيادة دورات العلاج. من خلال تحليل جزيئي شامل، ثبتنا أن مقاومة مجسمات الأورام القولونية المستعرضة لـ MEKi تطورت من خلال تنشيط مسار PI3K/AKT/mTOR. كما أظهرنا أن آليات التغذية الراجعة المحتملة الأخرى، مثل تنشيط STAT3 أو تضخيم B-RAF، لم تساهم في المقاومة لـ MEKi. قمنا بدمج كل واحد من الثلاثة MEKi مع مثبط PI3K/mTOR وأظهرنا أن العلاجات المدمجة حجبت بشكل تآزري المقاومة لـ MEKi. الأهم من ذلك، وعلى عكس المثبطات الفردية، أثبتنا أن التركيزات التآزرية من مزيج مثبطات MEK وPI3K/mTOR منعت بشكل فعال نمو مجسمات الأورام القولونية المستعرضة في العلاجات طويلة الأمد. توفر هذه الدراسة المثبتة لفكرة نمذجة مقاومة الأدوية الناتجة عن العلاج لخلايا السرطان باستخدام ثقافات ثلاثية الأبعاد نهجًا فريدًا لتحديد الآليات الجزيئية الكامنة وتطوير علاجات فعالة.
بحث تاكوري وزملاؤه (الجمعة) في هذا السؤال.
Synapse has enriched 5 closely related papers on similar clinical questions. Consider them for comparative context: