Oxytocin‐ und Vasopressin‐Photosonden zur Entschlüsselung der Neuropeptid‐Signalgebung mit hoher räumlicher und zeitlicher Präzision

ZUSAMMENFASSUNG Das Oxytocin/Vasopressin (OT/VP) Signalsystem spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation von Sozialverhalten, Emotionen, Lernen und Gedächtnis. Eine Fehlregulation ist mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen verbunden. Die Untersuchung von OT/VP Aktivitäten im Gehirn ist jedoch aufgrund der weitverbreiteten Rezeptoren, der langen Halbwertszeiten der Peptide und ihrer starken Diffusion über weite Gehirnregionen schwierig. Um diese Herausforderungen zu überwinden, untersuchten wir drei Klassen photolabiler Schutzgruppen (PSGs) – Cumarin, Nitrophenylpropyl und Bor‐Dipyrromethen – die eine präzise Freisetzung von OT/VP durch Licht ermöglichen. Diese PSGs erlauben eine kontrollierte Aktivierung durch Einphotonen‐ (365‐527 nm) oder Zweiphotonenbestrahlung (730‐780 nm) und erzeugen keine toxischen Nebenprodukte. Mit diesen Schutzgruppen synthetisierten wir OT/VP‐Photosonden und charakterisierten deren photopharmakologische Eigenschaften an den neuronalen Rezeptoren OTR, V 1a R und V 1b R. Die Cumarin‐Schutzgruppe erwies sich als besonders effektiv, da sie die Bioaktivität von OT/VP im Dunkeln unterdrückte und durch rasche Photoentschützung eine Rezeptoraktivierung ermöglichte. Diese Methode zeigte überzeugende Ergebnisse in Zellversuchen, in primären Hippocampusneuronen einer Ratte und in Hirnschnitten einer Maus. Die lichtgesteuerte Freisetzung kann sowohl mit einfachen LED‐Systemen als auch mit präziser Zweiphotonenanregung durchgeführt werden und ermöglicht Untersuchungen der Neuropeptid‐Signalübertragung mit exzellenter räumlicher und zeitlicher Auflösung.