مراجعة مختصرة: استهداف مسارات ERK التي تنشطها GPCR لاكتشاف الأدوية

لقد أصبح واضحًا في السنوات الأخيرة أن مسارات نقل الإشارة المتعددة يتم استخدامها عند تنشيط GPCR. أحد المؤثرات الخلوية الرئيسية التي تنشطها GPCR هو كيناز الإشارة المعتمد على الاستقبال (ERK). يمكن أن تؤدي كل من مسارات الإشارة المعتمدة على بروتين G وβ-أريستين إلى تنشيط ERK. ومع ذلك، اعتمادًا على مسار التنشيط، قد يكون الوجهة تحت الخلوية لـ ERK1/2 المنشطة مختلفة. يؤدي تنشيط ERK المعتمد على بروتين G إلى انتقال ERK الفعال إلى النواة، بينما يبقى ERK المنشط عبر آلية معتمدة على أريستين في الغالب في السايتوبلازم. يحدد الموقع تحت الخلوي لـ ERK1/2 المنشطة تسلسل الإشارات التالية. توجد العديد من ركائز ERK1/2 في النواة: عوامل النسخ النووية التي تشارك في نسخ الجينات، وتكاثر الخلايا، والتمايز. توجد أيضًا ركائز ERK1/2 في السيتوزول وأعضاء خلوية أخرى: يمكن أن تلعب أدوارًا في الترجمة، والانقسام، والموت الخلوي، والتواصل مع مسارات الإشارة الأخرى. لذلك، سيكون من المهم تحديد المواقع تحت الخلوية المحددة لـ ERK1/2 المنشطة بواسطة ربيطات GPCR من أجل الربط بين مسارات الإشارة والوظائف الفسيولوجية الخلوية. في حين تم دراسة تنشيط مسار ERK الانتقائي المنبه من GPCR في عدة أنظمة استقبال، إلا أن استغلال هذه التسلسلات الإشارية المختلفة للأدوية لم يتم السعي إليه بجدية بعد. تم تحديد العديد من مرشحي الأدوية القديمة من الفحوصات المستندة إلى اختبارات الإشارة المعتمدة على بروتين G، وكانت نشاطاتهم على مسارات إشارة β-أريستين غير معروفة إلى حد كبير، خاصةً فيما يتعلق بمسارات ERK تحت الخلوية. مع المعرفة الحالية بشأن مسارات الإشارة المعقدة لـ GPCR، لم يعد بإمكان اكتشاف الأدوية الاعتماد على نهج مسار واحد. نظرًا لأن تنشيط ERK هو مسار إشارة مهم ويرتبط بالعديد من الوظائف الفسيولوجية، فإن استهداف مسار ERK، خاصةً مسارات التنشيط تحت الخلوية المحددة يجب أن يوفر طرقًا جديدة لاكتشاف أدوية GPCR.