الاستجابات المناعية للمضيف تسهل تطور طفرات SARS-CoV-2 لدى المرضى الذين يتلقون علاجات بالأجسام المضادة أحادية النسيلة

الخلفية: لا يزال دور مناعة المضيف في ظهور طفرات شوكة (Spike) المراوغة لـ SARS-CoV-2 تحت ضغط الأجسام المضادة أحادية النسيلة (mAb) العلاجية بحاجة إلى استكشاف. الطرق: في دراسة أترابية مستقبلية قائمة على الملاحظة وأحادية المركز ضمن مشروع ORCHESTRA، أُجريت بين مارس 2021 ونوفمبر 2022، تمت دراسة مرضى COVID-19 ذوي الحالات الخفيفة إلى المتوسطة (n = 204) الذين يتلقون bamlanivimab، أو bamlanivimab/etesevimab، أو casirivimab/imdevimab، أو sotrovimab بشكل طولي على مدار 28 يوماً لتقييم الأحمال الفيروسية، وطفرات Spike المستجدة (de novo)، وحركية mAb، والتحييد المصلي ضد المتحورات المثيرة للقلق المسببة للعدوى، والمناعة التائية (T cell immunity). بالإضافة إلى ذلك، تم بناء ملف تعريفي للمؤشرات الحيوية الدورانية المرتبطة بالمناعة (CIB) معتمد على التعلم الآلي للتنبؤ بطفرات Spike المراوغة، وجرى التحقق منه في مجموعة بيانات مستقلة (n = 19) شملت مرضى تلقوا sotrovimab أو tixagevimab/cilgavimab. النتائج: طور المرضى الذين عولجوا بمختلف الـ mAbs طفرات Spike مراوغة بسرعة ملحوظة ونوعية عالية لمواقع الارتباط المستهدفة لـ mAb. ولم يقتصر الأمر على استمرار المرضى منقوصي المناعة الذين يتلقون علاج mAb في إظهار أحمال فيروسية أعلى بصورة معنوية، بل أظهروا أيضاً احتمالية أكبر لتطوير طفرات Spike مستجدة. كما ارتبط تطور الطفرات الهروبية ارتباطاً وثيقاً بالقدرة التحييدية للـ mAbs العلاجية والمناعة التائية، مما يشير إلى أن الضغط المناعي يعد محركاً مهماً لطفرات الهروب. وأخيراً، أظهرنا أن البيئة الحيوية للمضيف المضادة للالتهابات والمحفزة للشفاء تسهل طفرات Spike، حيث حددت 4 مؤشرات CIBs المرضى المعرضين لخطر مرتفع لتطوير طفرات هروبية ضد mAbs العلاجية بدقة عالية. الاستنتاجات: تُظهر بياناتنا أن الاستجابات المناعية وغير المناعية الموجهة من المضيف ضرورية لتطور طفرات SARS-CoV-2. كما تدعم هذه البيانات اتخاذ القرارات في نقطة الرعاية للحد من مخاطر فشل العلاج بـ mAb وتحسين استراتيجيات التخفيف للحد من الانتشار المحتمل لمتحورات SARS-CoV-2 الهروبية. التمويل: مشروع ORCHESTRA/برنامج الاتحاد الأوروبي Horizon 2020 للبحث والابتكار.