إعادة توصيل التمثيل الغذائي المدفوعة بحذف الفوسفوغليكولات فوسفاتاز تثبط الفيروبتوزيس

تعديل الفيروبتوزيس، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المدفوع بأكسدة الدهون غير المنضبط، له أهمية في العديد من الأمراض. هنا، وجدنا أن حذف الفوسفوغليكولات فوسفاتاز (PGP)، وهو إنزيم أساسي يحمي من تدفق التحلل السكري العالي، يثبط الفيروبتوزيس. باستخدام تجارب التمثيل الغذائي ووضع العلامات النظيرية مع التكامل الدهني والبروتينومي، نجد أن فقدان PGP يدفع إلى إعادة توصيل طريق الفوسفات البنتوز وطاقة الخلايا وعمليات التمثيل الغذائي للدهون التي تحفز استجابة مضادة للأكسدة متعددة العوامل. بشكل متناقض، أدت محاولتنا لمنع PGP دوائياً إلى إدراك أن المركب المثبط PGP الموصوف حديثًا 1 (CP1) يؤثر بقوة على زيادة حساسية الفيروبتوزيس. باستخدام أساليب وراثية وكيميائية حيوية وفيزيائية حيوية، نقوم بتوصيف CP1 كمثبط مزدوج مباشر وغير تابع للنوع لـ PGP وبروتين مقاوم للفيروبتوزيس 1 (FSP1)، ونعثر أيضًا على أن CP1 يحفز تجميع FSP1 الذاتي. في المجموع، نحدد PGP كهدف للبروتين للتحكم في الفيروبتوزيس ونقدم مثبط فريد الجزيئات لـ FSP1 إلى جعبة مثبطات الفيروبتوزيس الدوائية.