التنوع النسخي يتغلب على تركيبات الأدوية التي تعطل السوبر-معززات في التليف النخاعي المتعدد

التليف النخاعي المتعدد (MM) هو مرض خبيث غالبًا ما يقوده MYC ويستمر بواسطة IRF4، والتي يتم تنظيمها بشكل مفرط بواسطة السوبر-معززات. يرتبط IKZF1 وIKZF3 بالسوبر-معززات ويمكن تحطيمهما باستخدام أدوية من عائلة الموديلات المناعية (IMiD). الاستجابات الناجحة لـ IMiD تقلل من مستوى MYC وIRF4؛ ومع ذلك، تفشل هذه الآلية في الخلايا المقاومة لـ IMiD. يمكن أيضًا تحقيق تقليل MYC وIRF4 في الأورام المقاومة لـ IMiD باستخدام مثبطات بروتينات التعاون النسخي BET وEP300؛ ومع ذلك، في الجسم الحي، تمتلك هذه الأدوية نافذة علاجية ضيقة. من خلال دمج IMiDs مع تثبيط EP300، نوضح تقليلًا أكبر لـ MYC وIRF4، وقتلًا تآزريًا للخلايا النقوية في المختبر وفي الجسم الحي، وزيادة في النافذة العلاجية. من المثير للاهتمام أن هذا التركيب القوي فشل حيث تم الحفاظ على تعبير MYC وIRF4 بواسطة مستويات عالية من عامل AP-1 BATF. تحدد نتائجنا تركيبة دوائية فعالة وآلية غير معروفة سابقًا لمقاومة IMiD. الأهمية: تسلط هذه النتائج الضوء على اعتماد MM على السوبر-معززات المرتبطة بـ IKZF1، والتي يمكن استهدافها بشكل فعال من خلال تركيبة علاجية قوية تجمع بين تحطيم IKZF1 وIKZF3 بواسطة IMiD مع تثبيط EP300. كما تحدد عوامل AP-1 باعتبارها آلية غير معروفة لمقاومة IMiD في MM. انظر المقال المرتبط بواسطة نيري، بارويك، وآخرين، ص. 56. انظر التعليق المرتبط بواسطة يان و كليفلاند، ص. 5. هذا المقال مميز في المقالات المختارة من هذا العدد، ص. 4.