تكوين مركب كلويكولين وديثيوكاربامات البيروليدين مع النحاس لتشكيل مثبطات البروتيازوم ومحفزات الاستماتة في خلايا سرطان الثدي البشري

المقدمة: من الخصائص الفيزيائية للعديد من أنسجة الأورام والخلايا هو الميل لتراكم تركيزات عالية من النحاس. في حين أن الدور الدقيق للنحاس في الأورام غير واضح، إلا أن النحاس، وليس المعادن الثقيلة الأخرى، ضروري لعملية تكوين الأوعية الدموية. لقد أبلغنا مؤخرًا أن المركبات العضوية المحتوية على النحاس، بما في ذلك 8-هيدروكسي كوينول-نحاس(II) و 5،7-ثنائي كلورو-8-هيدروكسي كوينول-نحاس(II)، تشمل فئة جديدة من مثبطات البروتيازوم ومحفزات استماتة خلايا الأورام. في الدراسة الحالية، نحقق فيما إذا كان كلويكولين (CQ)، وهو نظير لـ 8-هيدروكسي كوينول ودواء لمرض الزهايمر، وديثيوكاربامات البيروليدين (PDTC)، وهو مركب معروف برابطة النحاس ومضاد للأكسدة، يمكن أن يتفاعلا مع النحاس لتشكيل مثبطات بروتيازوم محددة للسرطان ومحفزات استماتة في خلايا سرطان الثدي البشري. تم استخدام تيترايثيو موليبدات (TM)، وهو كابت للنحاس قوي يتم اختباره حاليًا في التجارب السريرية، كمرجع. الطرق: تم معالجة خطوط خلايا الثدي، العادية، والمخلدة MCF-10A، وMCF10AT1K.cl2 المبدئية، وMCF10DCIS.com وMDA-MB-231 الخبيثة، مع CQ أو PDTC مع أو بدون تفاعل مسبق مع النحاس، تلاها قياس مثبطات البروتيازوم وموت الخلايا. تم تحديد مثبطات البروتيازوم بناءً على مستويات النشاط الشبيه بالكيموتريpsin في البروتيازوم والبروتينات المثبط عليها في مستخلصات البروتينات من الخلايا المعالجة. تم قياس موت الخلايا الاستماتية من خلال التغيرات الشكلية، وصبغة هوشست، والانقسام لـ بوليميراز البولي (ADP-ribose). النتائج: عندما تكون مرتبطة بالنحاس، يمكن لكل من CQ و PDTC، ولكن ليس TM، تثبيط النشاط الشبيه بالكيموتريpsin للبروتيازوم، منع التكاثر، وتحفيز موت الخلايا الاستماتية بشكل تفضيلي في خلايا سرطان الثدي، وأقل في خلايا الثدي المبدئية، ولكنها غير سامة للخلايا الثدي العادية/غير المتحولة عند التركيزات المختبرة. بالمقابل، لم يكن لـ CQ و PDTC و TM أو النحاس بمفردهم أي تأثير على أي من الخلايا. خلايا الثدي المبدئية أو الخبيثة التي تحتوي على النحاس بتركيزات مماثلة لتلك الموجودة في المرضى، عند معالجتها بـ CQ أو PDTC فقط، ولكن ليس TM، تمر بعملية تثبيط البروتيازوم والاستماتة. الاستنتاج: يمكن استخدام ميزة خلايا وأنسجة سرطان الثدي في تراكم النحاس كطريقة استهداف للعلاج الكيميائي من خلال العلاج بمركبات جديدة مثل CQ و PDTC التي تصبح مثبطات نشطة للبروتيازوم وقاتلات لخلايا سرطان الثدي في وجود النحاس.