تأهيل الأوعية الدموية الورمية وخلايا الورم بواسطة نقص الأكسجين المتقطع: الآثار المترتبة على العلاجات المضادة للسرطان

نقص الأكسجين هو سمة شائعة في الأورام ترتبط بزيادة مقاومة خلايا الورم للعلاجات. بالإضافة إلى نقص الأكسجين المحدود بانتشار O(2)، يتم وصف شكل آخر من نقص الأكسجين في الورم يتميز بتغيرات متقلبة في pO(2) داخل الشبكة الوعائية الورمية غير المنظمة. هنا، افترضنا أن هذا الشكل من نقص الأكسجين المتقطع يعزز بقاء الخلايا البطانية، مما يوسع مفهوم مقاومة الأكسجين المدفوعة للأوعية الدموية الورمية. وجدنا أن تعرض الخلايا البطانية لدورات من نقص الأكسجين وإعادة الأكسجة لم يجعلها فقط مقاومة للضغوط المحفزة للموت الخلوي، بما في ذلك الحرمان من السيرم والعلاج الإشعاعي، بل زاد أيضاً من قدرتها على الهجرة والتنظيم في أنابيب. على النقيض، فشل نقص الأكسجين المطول في إبداء تأثيرات واقية وكان يبدو حتى ضاراً عند دمجه مع العلاج الإشعاعي. أدى استخدام RNA صغير متداخل مستهدف لعامل نقص الأكسجين 1 ألفا (HIF-1alpha) إلى توثيق أن تراكم HIF-1alpha خلال نقص الأكسجين المتقطع كان هو سبب المقاومة الأعلى للخلايا البطانية. كما استخدمنا نهجاً حيوياً لفرض نقص الأكسجين المتقطع في الفئران الحاملة للورم ووجدنا أنه مرتبط بنقص أقل في موت الخلايا الناتج عن الإشعاع ضمن كل من مكونات الأوعية الدموية وخلايا الورم (مقارنةً بالنقص الطبيعي أو نقص الأكسجين المطول). تم التحقق من مقاومة الإشعاع من خلال زيادة معدل نمو الورم في الفئران المعالجة بالإشعاع والتي تعرضت مسبقاً لنقص الأكسجين المتقطع وتأكيده في المختبر باستخدام خطوط خلايا ورمية حساسة للإشعاع. في الختام، وثقنا أن نقص الأكسجين المتقطع قد يشكل الخلايا البطانية وخلايا الورم بطريقة تجعلها أكثر مقاومة للموت الخلوي وأكثر ميلاً للمشاركة في تقدم الورم. Observationsنا أيضًا تؤكد على إمكانيات الأدوية المستهدفة لـ HIF-1alpha لإعادة تحسّن الأوعية الدموية الورمية للعلاجات المضادة للسرطان.