Key points are not available for this paper at this time.
يعتبر BMS-354825 (داساتينيب) وAMN107 (نيلوتينيب) مثبطات بديلة قوية لـ Abl مع نشاط ضد العديد من طفرات مجال كيناز BCR-ABL المقاومة لإيماتينيب ميسيلات، باستثناء T315I. استخدمنا خلايا Ba/F3-p210(BCR-ABL) المعرضة لـ N-إيثيل-N-نيتروزوأوريا (ENU) لمقارنة حدوث وأنواع الطفرات في (KD) التي تظهر في وجود إيماتينيب ميسيلات، داساتينيب، ونيلوتينيب، بمفردها وفي تركيبات ثنائية. على الرغم من أنه من المتوقع أن يُسبب ENU طفرات في بروتينات متعددة، كانت المستنسخات المقاومة تقريبا BCR-ABL KD مقاومة عند التركيزات المناسبة من نيلوتينيب وداساتينيب، مما يتفق مع الدور المركزي لطفرات KD في المقاومة لهذه الأدوية. تم تحديد عشرين طفرة مختلفة مع إيماتينيب ميسيلات، و10 مع نيلوتينيب (تتضمن طفرة جديدة واحدة فقط، E292V) و9 مع داساتينيب. عند مستويات الأدوية المتوسطة، تم تضييق الطيف إلى F317V وT315I لداساتينيب وY253H، E255V، وT315I لنيلوتينيب. وبالتالي، فإن المقاومة المتقاطعة محدودة بـ T315I، والتي هي أيضًا الطفرة الوحيدة المعزولة عند تركيزات الأدوية المعادلة لأقصى مستويات تروخ البلازما القابلة للتحقيق. مع تركيبات الأدوية، تم تحقيق أقصى قمع لنمو المستنسخات المقاومة عند تركيزات أقل مقارنة بالوكلاء الفرديين، مما يشير إلى أن هذه التركيبات قد تكون مكافئة لوكلاء فرديين بجرعات أعلى. ومع ذلك، كشفت التسلسلات بشكل موحد عن T315I، مما يتفق مع الحاجة إلى مثبط لـ T315I، لحظر المقاومة تمامًا.
درس باردين وآخرون (الأربعاء) هذا السؤال.