التطوير المستمر لمثبطات مضخة البروتون مع الإشارة الخاصة إلى البانتوبرازول

إن تثبيط مضخة البروتون في المعدة يحصل على قبول كعلاج مفضل لمرض الارتجاع المريئي الشديد، ولعلاج تقرحات الاثني عشر والمعدة. ثلاثة من هذه الأدوية متاحة الآن (أوميبرازول، لانسوبرازول وبانتوبرازول) والعديد منها يتم تطويره. تشترك مثبطات مضخة البروتون في نفس الهيكل الأساسي، لكنها تختلف من حيث المستبدلات على هذا الهيكل. يمكن أن تعدل المستبدلات بعض الخصائص الكيميائية المهمة للمركبات. على سبيل المثال، يعد البانتوبرازول أكثر استقرارًا بشكل كبير في الوسط الحمضي مقارنةً بالأوميبرازول أو اللانسوبرازول. أما E3810 فهو أقل استقرارًا بشكل ملحوظ من المركبات الأخرى. نقدم تفسيرًا لهذه النتيجة يعتمد على قيم pK النسبية لنيتروجينات البيريدين والبنزيميدازول، وخاصة الأولى. يظهر البانتوبرازول المصنوع في شكل أقراص مغلفة معوية توفر توافرًا حيويًا مرتفعًا وكيمياء حركية خطية سواء في أنظمة الجرعات الفردية أو المتعددة. على الرغم من أن جميع مثبطات مضخة البروتون الثلاثة توفر تحويلًا كيميائيًا مشابهًا إلى السلفيناميدات، التي هي مواد تفاعلية للغاية، فإن هذه المواد تقوم بتعديل سيستينات مختلفة في المجال الخارجي أو الغشائي للمضخة وتثبط المضخة بمعدلات مختلفة. بينما يمكن تفسير الاختلافات في النشاط الكيميائي من خلال كيمياء المحلول للمركبات، فإن التعديل الانتقائي لسيستينات مختلفة على البروتين يشير إلى أن طبيعة المضخة تتغير استجابةً لوجود مثبط مضخة البروتون على سطحها اللمعي. وهذا يشير إلى أن مثبطات مضخة البروتون، التي تم تصميمها أصلاً للاستفادة فقط من المساحة الحمضية العالية الناتجة في الخلية الجدارية عن إنتاج السلفيناميد، أصبحت أكثر انتقائية بفضل البروتين الذي تستهدفه. يتم استقلاب البانتوبرازول من خلال مزيج من استقلاب المرحلة الأولى والمرحلة الثانية، وقد أظهرت الدراسات أيضًا أن لديه احتمالًا منخفضًا جدًا لتفاعلات الأدوية. أظهرت الدراسات حول إفراز الحمض لدى البشر أن هذه المركب يعد مثبطًا فعالًا وطويل الأمد لإفراز الحمض. تفسر الديناميات الدوائية التأثير التراكمي للجرعات المتكررة والقدرة القصوى على إفراز الحمض عند تناول الجرعة مرة واحدة يوميًا.