تنظيم جميعي لبروتين P-جلوبولين البشري

يُسهِم الناقل المتعدد الأدوية P-جلوبولين البشري (Pgp، ABCB1) في انخفاض توافر العديد من العوامل المضادة للسرطان والمضادات الحيوية بالإضافة إلى مقاومة الأدوية على المستوى الخلوي. من الضروري وجود فهم واضح لآلية عمله والتنظيم الوظيفي لتصميم مثبطات فعالة لـ Pgp بشكل عقلاني. في هذه الدراسة، نثبت أن تثبيط نقل الأدوية بواسطة Pgp بواسطة السيز-(Z)-فلوبيتينكسول، وهو مشتق من الثيوكسانثين، يحدث من خلال آلية جميعية. على عكس المثبطات التنافسية، مثل السيكلوسبورين A والفيراباميل، لا يتداخل السيز-(Z)-فلوبيتينكسول مع التعرف على الركيزة ((125) Iiodoarylazidoprazosin) بواسطة Pgp، بل يمنع نقل الركيزة وفصلها، مما يؤدي إلى تشكيل معقد مستقر ولكنه قابل للعكس بين Pgp والركيزة. يتطلب تكوين المعقد الناتج عن السيز-(Z)-فلوبيتينكسول مشاركة موقع الركيزة لـ Pgp، لأن العوامل التي تتنافس جسديًا (السيكلوسبورين A) على الموقع أو تعيق بشكل غير مباشر (الفانادات) موقع ربط الركيزة تمنع تشكيل المعقد. يتضمن التنظيم جميعي بواسطة السيز-(Z)-فلوبيتينكسول تغييرًا شكليًا في Pgp يمكن اكتشافه عن طريق ارتباط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة UIC2 بموقع خارجي حساس لتغير الشكل في Pgp. التغيير الشكلي الملحوظ يختلف عن ذلك الناتج عن ركيزات Pgp أو المثبطات التنافسية. يؤثر استبدال حمض أميني واحد (F983A) في TM12 من Pgp الذي يعيق تثبيط Pgp-mediated drug transport بواسطة السيز-(Z)-فلوبيتينكسول أيضًا على استقرار معقد Pgp-ركيزة وكذلك على التغيير الشكلي المميز. مجتمعة، تصف نتائجنا الآلية الجزيئية التي من خلالها يثبط المنظم Pgp السيز-(Z)-فلوبيتينكسول نقل الأدوية بشكل جميعي.