تقييم خوارزميات التفكير السببي لتحليل آلية عمل المركبات استنادًا إلى التعبير الجيني

الخلفية: يعد توضيح آلية عمل المركبات مفيدًا لاكتشاف الأدوية، ولكنه في الممارسة العملية يمثل تحديًا كبيرًا. تهدف طرق التفكير السببي إلى معالجة هذه الحالة من خلال استنتاج بروتينات الإشارات غير المنتظمة باستخدام بيانات التعبير الجيني والشبكات البيولوجية؛ ومع ذلك، لم يتم الإبلاغ عن تقييم شامل لمثل هذه الطرق بعد. هنا قمنا بتقييم أربعة خوارزميات تفكير سببي (SigNet، CausalR، CausalR ScanR وCARNIVAL) مع أربعة شبكات (شبكة Omnipath الأصغر مقابل 3 شبكات MetaBase™ أكبر)، باستخدام بيانات LINCS L1000 وCMap، وقمنا بتقييم إلى أي مدى تم تحديد كل عامل لنجاح استعادة الأهداف المباشرة ومسارات الإشارة المرتبطة بالمركبات في مجموعة بيانات مرجعية تتكون من 269 مركبًا. كما درسنا تأثير الأداء من حيث وظائف وأدوار أهداف البروتين وتحيز الترابط في الشبكات المعرفية السابقة. النتائج: وفقًا للتحليل الإحصائي (نموذج الثنائي السالب)، كان الجمع بين الخوارزمية والشبكة هو الأكثر أهمية في تحديد أداء خوارزميات التفكير السببي، حيث استطاع SigNet استعادة أكبر عدد من الأهداف المباشرة. فيما يتعلق باستعادة مسارات الإشارة، استطاع CARNIVAL مع شبكة Omnipath استعادة أكثر المسارات المفيدة التي تحتوي على أهداف المركب، بناءً على تسلسل هرم مسارات Reactome. بالإضافة إلى ذلك، تفوقت CARNIVAL وSigNet وCausalR ScanR جميعها على نتائج إثراء مسار التعبير الجيني الأساسية. لم نجد فرقًا كبيرًا في الأداء بين بيانات L1000 أو بيانات المايكروأراي، حتى عندما كانت محدودة بـ 978 جينًا "علامة" فقط. من الجدير بالذكر أن جميع خوارزميات التفكير السببي تفوقت أيضًا في استعادة المسارات بناءً على DEGs المدخلة، على الرغم من أن هذه في كثير من الأحيان تستخدم لإثراء المسارات. كان أداء طرق التفكير السببي مرتبطًا نوعًا ما بالترابط والدور البيولوجي للأهداف. الاستنتاجات: بشكل عام، نستنتج أن التفكير السببي يؤدي أداءً جيدًا في استعادة بروتينات الإشارات المتعلقة بآلية عمل المركبات قبل تغييرات التعبير الجيني من خلال الاستفادة من الشبكات المعرفية السابقة، وأن اختيار الشبكة والخوارزمية له تأثير عميق على أداء خوارزميات التفكير السببي. بناءً على التحليلات المقدمة هنا، فإن هذا صحيح بالنسبة لبيانات التعبير الجيني المستندة إلى المايكروأراي وكذلك لتلك المستندة إلى منصة L1000.