أساسيات الجزيئية لحجب قناة البوتاسيوم hERG بواسطة عقار فليكايانيد المضاد للخلل النظم من الفئة Ic

يعوق عقار فليكايانيد المضاد للخلل النظم من الفئة Ic قنوات البوتاسيوم "hERG" المشفرة بواسطة KCNH2 عند تركيزات ذات صلة سريرياً. كان الهدف من هذه الدراسة هو توضيح الأساس الجزيئي الكامن وراء هذا العمل. تم إجراء تسجيلات بقعة كلّف مع تيار hERG (IhERG) من خلايا تعبر عن hERG عند 37 درجة مئوية. تم تثبيط IhERG من النوع البري (WT) بقيمة IC50 تبلغ 1.49 ميكرومول، ولم يتغير ذلك بشكل كبير عند تغيير اتجاه تدفق أيونات K(+) أو زيادة تركيز K(+) الخارجي. أظهرت استخدام نظائر فليكايانيد المشحونة وغير المشحونة أن الشكل المشحون من الدواء يصل إلى القناة من داخل الخلية لإنتاج الحجب. تباطأت عملية استعادة IhERG من النوع البري من التثبيط، في حين أظهرت الطفرات المثبطة N588K وS631A قيم IC50 تتراوح بين 4-5 أضعاف قيمة IhERG من النوع البري. أظهرت طفرات الخيط الحلقي (T623A، S624A، V625A) وخيط S6 (G648A، Y652A، F656A) تغيرات أقل من 10 أضعاف في IC50 لجميع الطفرات باستثناء V625A وF656A، مما أظهر قيم IC50 التي كانت 27 و142 مرة أكبر من قيم التحكم من النوع البري على التوالي. اقترحت عمليات التوصيف باستخدام نموذج استنساخ قائم على MthK تأثيرًا allosteric لـ V625A، حيث إن في الأشكال ذات الطاقة المنخفضة كانت فليكايانيد تقع بعيداً في القناة للتفاعل مباشرة مع تلك بقايا. من ناحية أخرى، يمكن للجزيء تكوين تفاعلات تكدس π-π بسهولة مع البقايا العطرية وخاصة مع F656. نستنتج أن فليكايانيد يصل إلى قناة hERG من داخل الخلية عند فتح القناة، حيث يرتبط بعمق في الحفرة الداخلية، مع كون بقايا S6 F656 عاملاً رئيسياً في ربطه.