تحول عضلي فعال وقابل لإعادة الإنتاج من خلايا جذعية مستحثة متعددة القدرات من البشر: آفاق نمذجة اعتلال ميوريشي العضلي في المختبر

أدى إنشاء الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات من البشر (hiPSCs) إلى إمكانية إنتاج نماذج خلايا محددة للمرض لدى المرضى في المختبر. يعتمد إعادة إنشاء علم الأمراض من خلايا hiPSCs المستخرجة من المرضى في المختبر على بروتوكولات تحول فعالة تنتج أنواع خلايا بالغة ذات صلة. ومع ذلك، واجه تحول hiPSCs إلى خلايا عضلية عقبات، وهي انخفاض الكفاءة و/أو ضعف القابلية لإعادة الإنتاج. هنا، نبلغ عن تحول سريع وفعال وقابل لإعادة الإنتاج لـ hiPSCs إلى خلايا عضلية ناضجة. لقد أظهرنا أن التعبير القابل للتحفيز لـ myogenic differentiation1 (MYOD1) في hiPSCs غير الناضجة لمدة 5 أيام على الأقل يدفع الخلايا على طول خط التحول العضلي، مع وصول الكفاءات إلى 70-90%. حدثت التحولات العضلية التي يقودها MYOD1 حتى في hiPSCs غير الناضجة، التي تكاد تكون غير متمايزة تمامًا، دون الانتقال إلى الطبقة الوسطى. تصل الخلايا العضلية المحفزة بهذه الطريقة إلى النضوج خلال أسبوعين من التحول كما تم تقييمه من خلال تعبير جينات العلامة والخصائص الوظيفية، بما في ذلك الاندماج الخلوي في المختبر وفي الجسم استجابةً لتحفيز كهربائي. اعتلال ميوريشي العضلي (MM) هو اعتلال عضلي خلقي طرفي ناتج عن إصلاح غير كاف لاغشية العضلات بسبب طفرات في DYSFERLIN. باستخدام تقنيتنا للتحول المستحث، أعدنا بنجاح الحالة المرضية لـ MM في المختبر، مما يُظهر إصلاحًا غير كاف للغشاء في أنابيب العضلات المستخرجة من hiPSC لمريض يعاني من MM وإنقاذًا ظاهريًا بواسطة التعبير عن DYSFERLIN الكامل الطول (DYSF). هذه النتائج لا تسهل التحقيق المرضي في MM فحسب، بل قد تُطبق أيضًا في نمذجة أمراض عضلية بشرية أخرى باستخدام hiPSCs المستخرجة من المرضى.