ارتباط غير سليم للبرفورين على سطح خلايا الورم هو سبب مقاومة الخلايا المستهدفة ضد الخلايا الفعالة السامة

تشكل الإخراج الخلوي للبرفورين، والارتباط اللاحق للبرفورين مع غشاء الخلية المستهدفة، وتشكيل الثقوب المميتة مسارًا مهمًا يشارك في تحفيز موت خلايا الورم بواسطة الخلايا الفعالة السامة. هنا نصف آلية الهروب الجديدة التي تستخدمها خلايا الورم لحماية نفسها من موت الخلايا الناجم عن الحبيبات: تمكنا من إثبات أن مقاومة خط خلايا اللوكيميا البشرية ML-2 ضد القتل الذي يحدثه الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) لا تنجم عن ضعف تنشيط خلايا NK ولكن بسبب المقاومة ضد الجزيئات الفعالة المحتواة في حبيبات الخلايا السامة. لم تتم ملاحظة أي مقاومة ضد عاملين آخرين يشكلان ثقوبًا مثل المصل والستربتوليسين O. باستخدام خط خلايا اللوكيميا K562 القابل لـ NK، أظهرنا أن تحفيز موت الخلايا بواسطة الحبيبات السامة يمكن أن يتم منعه تمامًا بواسطة أجسام مضادة ضد البرفورين، مما يشير إلى أن البرفورين مشترك أساسًا في هذه العملية. كشفت بيانات تدفق الخلايا أنه يمكن اعتبار ضعف ارتباط البرفورين على غشاء خلية الورم مسؤولًا بشكل رئيسي عن مقاومة الخلية المستهدفة، لأن البرفورين ثبت أنه يرتبط جيدًا بخلايا K562 ولكنه غير قادر على الالتصاق بسطح خلايا ML-2. بعد تحديد ضعف ارتباط البرفورين كآلية محتملة لمقاومة خلايا الورم، تم فحص خلايا اللوكيميا من 6 مرضى يعانون من اللوكيميا النقوية الحادة (AML). كما هو متوقع، أظهرت خلايا AML التي فشلت في الارتباط بالبرفورين على سطحها مقاومة كاملة تجاه السمية التي تسببها خلايا NK. وبالتالي، قد تمثل مقاومة البرفورين آلية هروب مهمة ينبغي أخذها في الاعتبار عند استخدام الخلايا الفعالة السامة في العلاج المناعي الخلوي. (Blood. 2000;96:594-600)