Key points are not available for this paper at this time.
يؤدي تثبيط نقاط التحقق المناعية البروتين المبرمج للموت 1 (PD-1) وبروتين 4 المرتبط بالخلايا التائية السامة (CTLA-4) على خلايا T إلى نشاط مضاد للأورام مستدام لدى مرضى الميلانوما. على الرغم من الوجود العالي لنقائل الميلانوما في الدماغ (BrM) وتنبؤه السيئ، فإن النشاط وآليات مثبطات نقاط التحقق المناعية (ICI) في الأورام النقيلية التي تتطور داخل بيئة الدماغ "المتخصصة مناعياً" تبقى غامضة. قمنا بإنشاء نموذج زراعة ورم الميلانوما مع ورم داخل الجمجمة بالإضافة إلى ورم خارج الجمجمة (تحت الجلد)، مما يحاكي التعايش السريري للنقائل داخل وخارج الدماغ. ومن المدهش أنه تم ملاحظة فعالية ICI داخل الجمجمة فقط عندما كان الورم خارج الجمجمة موجودًا. كان الورم خارج الجمجمة مطلوبًا أيضًا لزيادة خلايا CD8 + T والماكروفاجات والميكروجليا في أورام الدماغ، ولتنظيم جينات تنظيم المناعة. كان حجب PD-1/CTLA-4 معًا له فعالية داخل الجمجمة أفضل من العلاجات الفردية. كشفت دراسات نقص الخلايا أن خلايا NK وخلايا CD8 + T كانت مطلوبة لفعالية مضادات PD-1/CTLA-4 داخل الجمجمة. بدلاً من تعزيز تنشيط وتكاثر خلايا CD8 + T داخل الأورام داخل الجمجمة، زاد حجب PD-1/CTLA-4 بشكل كبير (~14 ضعفًا) من حركة خلايا CD8 + T إلى الدماغ. وكان ذلك بشكل رئيسي من خلال التوسع المحيطي للخلايا الفعالة CD8 + T القادرة على التوجه، وقد زيد ذلك بشكل محتمل من خلال تنظيم زائد لمستقبلات دخول خلايا T الجزيء اللاصق الخلوي 1 والجزيء اللاصق الوعائي 1 على الأوعية الدموية للورم. تشير دراستنا إلى أن تنشيط/إفراز خلايا CD8 + T خارج الجمجمة بسبب تثبيط PD-1/CTLA-4 وتعزيز تجندها إلى الدماغ هما أمران حاسمان للنشاط المضاد PD-1/CTLA-4 داخل الجمجمة، مما يقترح تعزيز هذه العمليات كاستراتيجية لتعزيز العلاج المناعي في سرطان الدماغ النقيلية.
درس تاجارت وآخرون (الأربعاء) هذا السؤال.