الميكروRNA-7، هدف Homeobox D10، يثبط كيناز p21 المنشط 1 وينظم وظائفه

الميكروRNA هي RNAs غير مشفرة تثبط التعبير عن أهدافها بطريقة محددة تسلسليًا وتلعب أدوارًا حاسمة خلال تكوين الأورام. هنا نوضح أن الميكروRNA-7 (miR-7) يثبط التعبير عن كيناز p21 المنشط 1 (Pak1)، وهو كيناز إشارات مرتفع التعبير في العديد من سرطانات البشر، من خلال استهداف منطقة 3'-غير المترجمة (UTR) من mRNA لـPak1. لاحظنا وجود علاقة عكسية بين مستويات miR-7 الداخلي والتعبير عن Pak1 في خلايا سرطان البشر. اكتشفنا أن التعبير عن miR-7 الداخلي يتم تنظيمه إيجابيًا بواسطة عامل النسخ HoxD10، الذي يؤدي فقدانه إلى زيادة القدرة على الغزو. يتفاعل HoxD10 مباشرة مع الكروماتين الخاص بـmiR-7. وبناءً عليه، فإن مستويات بروتين Pak1 تتزايد تدريجيًا بينما تتناقص مستويات miR-7 ومنشطه العلوي HoxD10 تدريجيًا في نموذج خلوي لتطور سرطان الثدي من أنماط عدوانية منخفضة إلى عالية. علاوة على ذلك، أدى تعبير HoxD10 في خلايا سرطان الثدي العدوانية العالية إلى زيادة تعبير miR-7 ولكنه قلل من نشاط لوكفيراز 3'-UTR لـPak1 وقلل من بروتين Pak1. أخيرًا، نوضح أن إدخال miR-7 يثبط الحركة، والقدرة على الغزو، والنمو المستقل عن التثبيت، وإمكانات الأورام لخلايا سرطان الثدي العدوانية العالية. بشكل جماعي، تثبت هذه النتائج للمرة الأولى أن Pak1 هو هدف لـmiR-7 وأن HoxD10 يلعب دورًا تنظيميًا في تعديل التعبير عن miR-7، وبالتالي وظائف مسار miR-7-Pak1 في خلايا سرطان البشر.