IL-15 يتغلب على خلل وظيفة خلايا NK الناتج عن سرطان الكبد

تتمتع خلايا NK بقدرة قوية مضادة للأورام. إنها متواجدة بكثرة في كبد الإنسان، مع وجود مجموعة كبيرة متخصصة للإقامة في الأنسجة. لم يتم دراسة الإمكانية لخلايا NK المقيمة في الكبد مقابل خلايا NK المتسللة إلى الكبد لتتواجد وتعمل وظائف مضادة للأورام في أورام كبد الإنسان. قمنا بفحص خلايا NK المقيمة في الكبد وخلايا NK المتسللة من أورام الكبد الخلوية البشرية (HCC) وانتقالات الكبد القولونية (CRC) مباشرة من العينات، بالمقارنة مع أنسجة الكبد السليمة. وجدنا أن خلايا NK كانت متواجدة بشكل كبير في كل من HCC وانتقالات CRC الكبدية، وإن كانت بترددات أقل من الكبد غير المتأثر. كان ما يصل إلى 79% من خلايا NK داخل الورم تُظهر النمط الظاهري CXCR6+CD69+ الخاص بالخلايا المقيمة في الكبد. أظهرت الصبغة المباشرة خارج الجسم أن خلايا NK المقيمة في الكبد كانت تتمتع بزيادة في تعبير NKG2D مقارنةً بنظيراتها غير المقيمة، ولكن كلا المجموعتين كانتا تُظهران تقليل تعبير NKG2D داخل أورام الكبد بالمقارنة مع الكبد غير المتأثر. كان تكرار خلايا NK داخل الورم (المعلمة بـ Ki67) معوقًا بشكل انتقائي في تلك التي أظهرت أكبر انخفاض في تعبير NKG2D. كانت خلايا NK الموجودة في أورام كبد الإنسان معوقة وظيفيًا، حيث كان لديها قدرة مخفضة على السمية وإنتاج السيتوكينات، حتى عند المقارنة مع خلايا NK المقيمة في الأنسجة السليمة ذات الوظائف المنخفضة. أعادت زراعة خلايا NK من كبد الإنسان مع خط خلايا الهيباتوما البشرية PLC/PRF/5، أو مع HCC الذاتية، إنشاء العيوب الملحوظة في خلايا NK المستخرجة من الأورام، مع تقليل تعبير NKG2D وإنتاج السيتوكينات وسمية خلايا الهدف. أكدت أنظمة السحب والوسائط المشروطة على ضرورة تواصل الخلايا مع PLC/PRF/5 لفرض تثبيط خلايا NK. كانت IL-15 قادرة على استعادة الوظائف المضادة للأورام في خلايا NK المثبطة بسبب التعرض في المختبر لخطوط خلايا HCC أو المستخرجة مباشرة من HCC. باختصار، تشير بياناتنا إلى أن وظيفة خلايا NK المضادة للأورام المعوقة محليًا تعكس مجموعة من الميزات التقبلية الموجودة بشكل متأصل في خلايا NK المقيمة في الكبد مع تثبيط إضافي يعتمد على التماس تفرضه HCC نفسها. ي دعم إثبات أن IL-15 يمكنه استعادة وظيفة خلايا NK الكبدية بعد التعرض للورم إدراجها في استراتيجيات العلاج المناعي.