انخفاض الوصول ونقص تنشيط ErbB2 في JIMT-1، خط خلايا سرطان الثدي المقاوم لهيرسيبتين والذي يعبر عن MUC4

ارتبطت زيادة التعبير عن erbB2 في أورام الثدي بتنبؤات سيئة، وهو هدف للعلاج السرطاني الموجه للمستقبلات. يظهر تيراستوزوماب (هيرسيبتين)، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة ضد ببتيد قريب من الغشاء في المنطقة خارج الخلوية من erbB2، تأثيرًا علاجيًا ضد جزء من أورام الثدي المعززة بـ erbB2. مؤسف، فإن المقاومة لهيرسيبتين شائعة، وسببها لا يزال غير واضح. هنا بحثنا في خصائص erbB2 في خط خلايا مقاوم لهيرسيبتين، JIMT-1، الذي أُسِّس من مريض بسرطان الثدي يظهر تضخيم جين erbB2 ومقاومة أولية لهيرسيبتين. كانت ملف التعبير عن بروتينات erbB، داخلة erbB2 الناتجة عن هيرسيبتين، وتخفيض التعبير في JIMT-1 مشابهة لتلك الموجودة في خطوط حساسة لهيرسيبتين. ومع ذلك، كان متوسط عدد مواقع ارتباط جسم مضاد هيرسيبتين في JIMT-1 هو 1/5 من جزيئات erbB2 المعبر عنها، على الرغم من أن 5% إلى 10% من الخلايا أظهرت ارتباطًا أعلى بـ هيرسيبتين بمقدار حوالي 10 أضعاف من السكان الرئيسيين. ارتبط جسم مضاد Fab لهيرسيبتين و Mab 2C4، وهو جسم مضاد يرتبط بببتيد في الإكتودومين أكثر بُعدًا عن الغشاء، بشكل أكثر كفاءة بخلايا JIMT-1 مقارنة بجسم مضاد هيرسيبتين، مما يشير إلى أن erbB2 كانت مغطاة جزئيًا. كان التعبير عن MUC4، وهو ميوسين مرتبط بالغشاء والذي وفقًا للتقارير يساهم في تغطية البروتينات الغشائية، أعلى في JIMT-1 مقارنةً بالخطوط الحساسة لهيرسيبتين، وكانت مستوياته مرتبطة عكسيًا بقدرة ارتباط هيرسيبتين للخلايا الفردية. زادت تخفيض تعبير MUC4 بواسطة تداخل RNA من ارتباط هيرسيبتين. أظهر التحليل الغربي مستوى منخفض من المعالجة البروتينية، والانفصال، وفوسفوريلاز التيروسين لـ erbB2 في JIMT-1. قد يفسر هذا الاكتشاف نمط فقدان مقاومة هيرسيبتين الذي يميز كل من المجموعات الفرعية ذات الارتباط المنخفض والمرتفع لهيرسيبتين. نستنتج أن تغطية erbB2 في JIMT-1 تؤدي إلى انخفاض ارتباط هيرسيبتين وعزل erbB2 عن تفاعلاته وشركائه التنشيطيين الطبيعيين.