اندماجات جين CRAF في الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال تحدد استجابة دوائية متميزة تستند إلى ملفات الازدواجية

تُرتبط الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال (PLGGs) عادةً باندماجات جين BRAF التي تنشط بشكل شاذ مسار إشارة kinase المفعّل بالمحضّات (MAPK). وقد أدى ذلك إلى تجارب سريرية على PLGG تستخدم العلاجات المستهدفة لمسارات RAF و MAPK. كما تم تحديد اندماجات جينية نادرة تشمل نوع آخر من RAF، CRAF/RAF1، في PLGGs وأورام تحدث لدى البالغين. بينما تسبب اندماجات BRAF اختلالاً أساسياً في إشارات MAPK، فإن اندماجات CRAF QKI-RAF1 و SRGAP3-RAF1 تنشط بشكل شاذ كل من مساري إشارة MAPK و phosphoinositide-3 kinase/mammalian target of rapamycin (PI3K/mTOR). على الرغم من كونها تتنافس مع ATP، فإن مثبطات RAF من الجيل الأول (vemurafenib/PLX4720، RAFi) تتسبب في تنشيط متناقض لمسار MAPK في أورام اندماجات BRAF، يمكن تحقيق التثبيط باستخدام مثبطات RAF التي تكسر التناقض، مثل PLX8394. هنا، نبلغ أنه، على عكس اندماجات BRAF، فإن اندماجات CRAF غير مستجيبة لكل من الجيلين من مثبطات RAF، vemurafenib و PLX8394، مما يبرز الاستجابة المتميزة لاندماجات CRAF لمثبطات RAF السريرية ذات الصلة. بينما قللت PLX8394 من ازدواجية اندماجات BRAF، فإن ازدواجية اندماجات CRAF لا تتأثر في الأساس بسبب التفاعلات القوية بين البروتينات التي يتم توجيهها بواسطة الشريك غير الكيناز للاندماج، مثل QKI. يمكن لمثبط الازدواجية الشامل RAF، LY3009120، أن يثبط الخصائص السرطانية لاندماجات CRAF من خلال تثبيط الإشارة المتوسطة التكامل. بالإضافة إلى ذلك، حيث تنشط اندماجات CRAF كل من مساري إشارة MAPK و PI3K/mTOR، نحدد التثبيط المجمع لمسار MAPK/mTOR كاستراتيجية علاجية محتملة لأورام مدفوعة باندماجات CRAF. بشكل عام، نحدد تمييزاً آلياً بين اندماجات BRAF و CRAF/RAF1 المرتبطة بـ PLGG في الاستجابة لمثبطات RAF، مما يبرز أهمية تصنيف مرضى PLGG جزيئياً للعلاج المستهدف. علاوة على ذلك، تكشف دراستنا عن مساهمة مهمة للشريك غير الكيناز في حدوث الأورام والاستراتيجيات العلاجية المحتملة ضد اندماجات CRAF المرتبطة بـ PLGG وربما الاندماجات CRAF الشاملة.