فوسفوريلات DEPDC5، وهو مكون من مركب GATOR1، يحرر تثبيط mTORC1 ويعزز نمو الورم

تعتبر كينازات البروتين سيرين/ثريونين Pim و AKT راندي لديها دور في تعزيز السرطان. يرتبط تنظيمها لنمو الورم ارتباطًا وثيقًا بقدرة هذه الإنزيمات على تنشيط تخليق البروتين بشكل رئيسي من خلال تنشيط إشارة mTORC1 (المستهدف الثديي للراباميسين المركب 1)، على الرغم من أن الآلية الدقيقة ليست مفهومة بالكامل. يتم قمع نشاط mTORC1 عادةً عن طريق جوع الأحماض الأمينية من خلال سلسلة من مجمعات البروتين التنظيمية المتعددة، مثل GATOR1 و GATOR2 و KICSTOR، التي تقلل من نشاط Rag GTPases. كشفت التحليلات المعلوماتية الحيوية أن DEPDC5 (البروتين المحتوي على مجال DEP 5)، وهو مكون من مركب GATOR1، يحتوي على تسلسلات توافقية لفسفرة كينازات البروتين Pim و AKT. تم تأكيد فسفرة DEPDC5 بواسطة كينازات Pim و AKT في خلايا السرطان من خلال استخدام أجسام مضادة خاصة بالفوسفور ونقل الطفرات غير الفوسفورية لـ DEPDC5. متسقة مع هذه النتائج، خلال جوع الأحماض الأمينية، تغلب التعبير المرتفع لـ Pim1 على سلسلة بروتينات المثبط للأحماض الأمينية ونشطت mTORC1. في المقابل، أدى حذف DEPDC5 إلى حجب جزئي لقدرة مثبطات الجزيئات الصغيرة ضد كينازات Pim و AKT سواء بشكل فردي أو بالتزامن على كبح نمو الورم ونشاط mTORC1 في المختبر وفي الكائن الحي. في تجارب الحيوان، أدى إدخال حمض الجلوتاميك (S1530E) في DEPDC5، وهو نموذج مفسف، في خلايا الورم إلى مستوى كبير من المقاومة للكينازات Pim ومثبطات Pim و AKT مجتمعة. تشير نتائجنا إلى آلية تنظيمية تعتمد على الفسفرة تستهدف DEPDC5، بحيث تعمل Pim1 و AKT كفاعلين علويين لـ mTORC1 لتسهيل تكاثر وبقاء خلايا السرطان.