التقييم الكيميائي والبيولوجي لمثبطات بروتيازوم حامض ثنائي الببتيد البوروني للاستخدام في الأدوية الأولية والأدوية الناعمة المستهدفة للأورام الصلبة

البورتيزوميب، وهو حامض ثنائي الببتيد البوروني ومثبط قوي للبروتيازوم 26S، فعال للغاية ضد المايلوما المتعددة (MM) ولكنه ليس فعالاً ضد الأورام الصلبة. يبدو أن الآثار الجانبية المحدودة للجرعة الناتجة عن "الاستهداف" للمثبط في الخلايا والأنسجة الطبيعية تشكل عقبة رئيسية. ومن المرجح أن تحقيق الفعالية ضد الأورام الصلبة يتطلب جعل المثبط أكثر انتقائية لنسج الورم مقارنة بالأنسجة الطبيعية. الاستراتيجية الأبسط التي قد توفر مثل هذه التخصص النسيجي هي استخدام بروتياز محدد للورم لإطلاق مثبط من بنية أكبر غير مثبطة. ومع ذلك، فإن هذا الإطلاق سيؤدي بالضرورة إلى توليد مثبط مع مجموعة أمينية حرة على الطرف N، مما يثير سؤالاً رئيسياً: هل يمكن أن تمتلك أحماض البوروني قصيرة الببتيد مع مجموعات أمينية على الطرف N الخصائص اللازمة لتكون كقنابل في الأدوية الأولية؟ هنا نوضح أن ثنائي الببتيدات من البوروليو، أصغر المرشحين الممكنين لهذه المهمة، يمكن أن تكون فعالة بما فيه الكفاية، وخارقة للخلية، سامة للخلايا، ومستقرة ضد التحلل بواسطة الببتيدازات الخلوية لتخدم في هذه السعة.