اختيار الرصاص القائم على المعرفة وتحسين الرصاص لاكتشاف الأدوية في الجهاز العصبي المركزي (CNS)

الجهاز العصبي المركزي (CNS) هو المنطقة الرئيسية التي تتأثر بالشيخوخة. مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) وسرطان الدماغ والسكتة الدماغية هي الأمراض المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي التي ستكلف تريليونات الدولارات لعلاجها. يعتبر تحقيق الاختراق المناسب للحاجز الدموي الدماغي (BBB) عقبة مهمة في عملية اكتشاف الأدوية الخاصة بالجهاز العصبي المركزي. من ناحية أخرى، قد يكون اختراق الحاجز الدموي الدماغي مسؤولية للعديد من أهداف الأدوية غير المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي، وقد يساعد الفهم الواضح للاختلافات الفيزيائية والكيميائية بين الأدوية المرتبطة وغير المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي في كلا مجالَي البحث. بسبب القضايا العديدة والتحديات في اكتشاف الأدوية للجهاز العصبي المركزي وانخفاض معدلات النجاح، بدأت شركات الأدوية في التقليل من أولويات جهود اكتشاف الأدوية في هذا المجال. استجابةً لهذه التحديات ومن أجل المساعدة في تصميم مركبات فعالة وعالية الجودة خاصة بالجهاز العصبي المركزي، قمنا بتحليل الخصائص الفيزيائية والكيميائية والملفات الهيكلية لـ 317 دواءً عن طريق الفم مرتبط بالجهاز العصبي المركزي و626 دواءً غير مرتبط بالجهاز العصبي المركزي. توفر الاستنتاجات المستخلصة ملفًا مثاليًا للخصائص لاختيار الرصاص واستراتيجية تعديل الخصائص أثناء عملية تحسين الرصاص. تم تقديم قائمة بالوحدات الفرعية التي قد تكون مفيدة لتصميم الأدوية المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي هنا أيضًا. تم تطوير شجرة تصنيف أيضًا للتمييز بين الأدوية المرتبطة وغير المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي. قدم التحليل المشترك الإرشادات التالية لتصميم أدوية عالية الجودة خاصة بالجهاز العصبي المركزي: (i) مساحة السطح الجزيئي القطبي التوبولوجي أقل من 76 Å(2) (25-60 Å(2))، (ii) على الأقل نيتروجين واحد (واحد أو اثنان، بما في ذلك واحد أمين أليفاتي)، (iii) أقل من سبعة (اثنان إلى أربعة) سلاسل خطية خارج الحلقات، (iv) أقل من ثلاثة (صفر أو واحد) ذرات هيدروجين قطبية، (v) حجم 740-970 Å(3)، (vi) مساحة السطح القابلة للوصول للحل في 460-580 Å(2)، و(vii) معامل QikProp إيجابي متعلق بالجهاز العصبي المركزي. يمكن استخدام النطاقات الواردة في الأقواس أثناء تحسين الرصاص. قد يكون انتهاك واحد لهذا الملف المقترح مقبولاً. يتم تقديم الطرق الكيميائية المعلوماتية لتحليل خصائص متعددة بشكل رسومي بكفاءة.