اكتشاف TBC11251، مثبط قوي وطويل المفعول ونشط عن طريق الفم لمستقبلات الإندوتيلين-A

في السابق، أبلغنا عن اكتشاف الأميدوثيوفين سولفوناميدات كمثبطات لمستقبل الإندوتيلين-A ذات قوة وانتقائية عالية. استبدال مجموعة الأميد في هذه الفئة من المركبات بمجموعة أستيل حافظ على القدرة على الربط في المختبر والنشاط في الكائن الحي، مع توفير مركب له توافر حيوي عن طريق الفم ومدة تأثير أطول. المركب الأمثل الذي تم اكتشافه خلال هذه الدراسات، 15q (TBC11251)، يرتبط منافسًا بمستقبلات ETA البشرية مع Ki يبلغ 0.43 +/- 0.03 نانومول و IC50 يبلغ 1.4 نانومول (IC50 لـ ETB = 9800 نانومول). يمنع هذا المركب التحفيز الناتج عن ET-1 للدوران الفوسفوانوزيتيد مع Ki يبلغ 0.686 نانومول و pA2 يبلغ 8.0. للمركب نصف عمر في مصل الدم في الجرذان والكلاب يبلغ 6-7 ساعات وتوافر حيوي عن طريق الفم بين 60-100%. هذا المركب هو أحد أكثر مثبطات ETA انتقائية المبلغ عنها، وبالتالي فهو مناسب لمزيد من التحقيقات الصيدلانية والسريرية لدور مستقبلات ETA في الأمراض.