آلية تحفيز الطفرات الناتجة عن المولنوبيرافير لفيروس SARS-CoV-2

المولنوبيرافير هو مرشح دوائي مضاد للفيروسات متاح عن طريق الفم، وهو حاليًا في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج المرضى المصابين بكوفيد-19. يزيد المولنوبيرافير من تكرار الطفرات في RNA الفيروسي ويضعف تكاثر SARS-CoV-2 في نماذج حيوانية وفي البشر. هنا، نحدد الآليات الجزيئية التي تكمن وراء تحفيز المولنوبيرافير للطفرات في RNA بواسطة بوليميراز RNA المعتمد على RNA الفيروسي (RdRp). تظهر التجارب الكيميائية الحيوية أن RdRp يستخدم الشكل النشط من المولنوبيرافير، β-D-N4-hydroxycytidine (NHC) ثلاثي الفوسفات، كركيزة بدلاً من ثلاثي فوسفات السيتيدين أو ثلاثي فوسفات اليوريدين. عندما يستخدم RdRp RNA الناتج كقالب، يوجه NHC دمج إما G أو A، مما يؤدي إلى منتجات RNA متحورة. تظهر التحليلات الهيكلية لمجمعات RdRp-RNA التي تحتوي على منتجات الطفرات أن NHC يمكن أن يشكل أزواج قواعد مستقرة مع إما G أو A في المركز النشط لـ RdRp، مما يفسر كيفية هروب البوليميراز من التدقيق ويقوم بتخليق RNA متحور. من المحتمل أن ينطبق هذا الميكانيزم ثنائي الخطوات للطفرات على مجموعة متنوعة من البوليميرازات الفيروسية ويمكن أن يفسر النشاط المضاد للفيروسات واسع الطيف للمولنوبيرافير.