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몰누피라비르는 현재 COVID-19 환자 치료를 위한 III상 시험 중인 경구 항바이러스제 후보입니다. 몰누피라비르는 바이러스 RNA 돌연변이의 빈도를 증가시키고 동물 모델 및 인간에서 SARS-CoV-2 복제를 손상시킵니다. 여기에서는 몰누피라비르에 의해 유도된 RNA 돌연변이 생성의 분자 메커니즘을 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp)에 의해 규명합니다. 생화학적 분석 결과 RdRp는 시티딘 삼인산 또는 유리딘 삼인산 대신 활성 형태의 몰누피라비르인 β-D-N4-하이드록시시티딘(NHC) 삼인산을 기질로 사용한다는 것을 보여줍니다. RdRp가 생성된 RNA를 템플릿으로 사용할 때, NHC는 G 또는 A의 통합을 유도하여 돌연변이 RNA 생성물로 이어집니다. 돌연변이 생성 제품을 포함한 RdRp-RNA 복합체의 구조 분석 결과, NHC가 RdRp 활성 중심에서 G 또는 A와 안정적인 염기 쌍을 형성할 수 있음을 보여주며, 이는 중합효소가 교정보증을 피하고 돌연변이 RNA를 합성하는 방법을 설명합니다. 이 두 단계의 돌연변이 생성 메커니즘은 아마도 다양한 바이러스 중합효소에 적용될 수 있으며 몰누피라비르의 광범위한 항바이러스 활성을 설명할 수 있습니다.
Kabinger et al. (수요일)이 이 질문을 연구했습니다.